Организмы молодых и старых мышей по-разному борются с инфекцией

Иммунная система критически важна для выживания организма, однако ее активация требует затрат энергии, так что эти процессы четко контролируются. Есть теория, что процессы, происходящие в организме и дающие преимущества в молодости, в более позднем возрасте могут мешать. Так, сильный иммунный ответ в репродуктивном возрасте позднее может способствовать хроническому воспалению и развитию аутоиммунных заболеваний. У организма есть и другие стратегии для снижения вреда от инфекции, как направленные против патогена, так и не повреждающие сам микроб — механизмы устойчивости (толерантности). Эти стратегии зависят от возраста, даже если патоген один и тот же.

Исследователи из США использовали мышиную модель сепсиса — животным вводили LD50 бактерий, чтобы описать, как возраст влияет на взаимодействие хозяина и патогена, а также на толерантность к заболеванию. В качестве патогенов использовали Escherichia coli и Staphylococcus aureus, мышей брали в возрасте 12 недель (эквивалентно 20–30 лет для людей) и 75 недель (56–69 лет у людей). LD50 составила примерно 10⁸ КОЕ для всех групп.

Состояние тела мыши до инфекции не позволяло предсказать исход. Но во время болезни клинические признаки зараженных мышей различались. Уже через 6 часов после инфекции молодых мышей и через 10 старых было понятно, погибнет мышь или выживет. Они различались не способностью контролировать инфекцию, а, по-видимому, способностью приспособиться к ней.

У молодых и старых мышей, которые в конце концов погибли, была гипотермия, нарушалась циркуляция, но у старых — не так сильно. У них же сильнее были выражены признаки повреждения почек и печени. У молодых умирающих мышей были выше уровни BNP — биомаркера сердечной недостаточности. У них же сердце было увеличено, с признаками отека и инфильтрации лейкоцитов. Активировались гены, вовлеченные в апоптоз, реакцию на растяжение мышц, регуляцию формы клеток и морфогенез сердечной мышечной ткани. У пожилых мышей наблюдалась атрофия сердца, у них активировались гены, участвующие в убиквитинировании, аутофагии, негативной регуляции роста клеток, развитии сердечной мышцы и пролиферации клеток.

Таким образом, генетически идентичные мыши на разных стадиях жизни, несмотря на заражение одним и тем же патогеном и при сопоставимой патогенной нагрузке, демонстрируют различные траектории развития заболевания, приводящие к смерти.

Зараженные, но выжившие молодые мыши не демонстрировали признаков гипотермии, как и вообще клинических признаков болезни. У старых выживших мышей болезнь проявлялась, но выходила на плато через 6–8 часов после инфекции, а через 24–48 часов состояние нормализовалось. Признаки повреждения печени, если и появлялись, были не такими выраженными. Сердце в обеих группах было защищено от повреждения.

У здоровых мышей экспрессия Foxo1 в сердце не различалась в зависимости от возраста, но у зараженных молодых выживших мышей была выше, чем у незараженных и зараженных умирающих, а также у всех групп старых мышей. Подавление активности Foxo1 делало молодых мышей более чувствительными к заболеванию. Foxo1 — регулятор Trim63 в ходе сепсиса, так что Trim63 — важный эффектор толерантности к заболеванию у молодых мышей.

Однако у старых мышей, напротив, Foxo1 и Trim63 способствовали развитию сепсиса, повреждению органов и смерти. Их ингибиторы имели благоприятный эффект.

Обычно терапия направлена на блокирование патогенных ответов, ведущих к повреждению организма. Но некоторые препараты, помогающие одной группе больных мышей, были опасны для других. Есть преимущество в адаптации терапии к возрасту организма.

Усиление оттока спинномозговой жидкости восстановило память старых мышей