Особая популяция рибосом участвует в антигенпрезентации опухолевых клеток

Способность уклоняться от иммунного надзора — одна из главных отличительных особенностей опухолевых клеток. Известно, что важную роль в этом процессе играют цитокины — белковые молекулы-медиаторы, которые обеспечивают взаимодействие между иммунными клетками и способствуют их активации. При обработке воспалительными цитокинами клетки приходят в состояние «боевой готовности», вырабатывают больше хемокинов и контрольных точек иммунного ответа, активно презентуют антигены, а в некоторых случаях уходят в апоптоз. Противовоспалительные цитокины имеют противоположный эффект. При этом не до конца ясно, как именно цитокины влияют на клетки опухоли и изменяют ее поведение. Также уже более 20 лет существует концепция рибосомных популяций, каждая из которых имеет свои специфические функции. В контексте противоопухолевого иммунного ответа большой интерес представляют так называемые «иммунорибосомы» — гипотетическое подмножество рибосом, которые избирательно синтезируют антигенные пептиды для дальнейшей презентации иммунным клеткам.

Группа ученых из Нидерландов и США показала, что именно иммунорибосомы оказались важным элементом механизма, с помощью которого иммунные клетки могут избегать контроля со стороны иммунной системы.

Исследователи обработали различные опухолевые клеточные линии человека, включая две линии клеток меланомы, активирующими иммунный ответ цитокинами IFNγ и TNF. Оказалось, что в ответ на такую стимуляцию в опухолевых клетках существенно повышается количество активных рибосом с белком P1 — важным, но не необходимым компонентом структуры рибосом, называемым P-стеблем. Воздействие нескольких других воспалительных цитокинов, таких как IFNɑ/IFNβ, интерлейкин 1β (IL-1β), IL-6 и IL17-A, также привело к повышению количества рибосом с Р-стеблем. Под воздействием же иммуносупрессорного цитокина TGF-β таких рибосом, напротив, становилось меньше.

Тогда авторы выполнили нокдаун белка Р1 при помощи двух разных коротких РНК, образующих шпильки (shRNA). Это значительно снизило уровень антигенпрезентации в отсутствие цитокинов, что было отмечено по уменьшению экспрессии различных элементов главного комплекса гистосовместимости I класса (HLA/MHC класса I). После обработки IFNγ и TNF уровень экспрессии HLA класса I ожидаемо повысился, но был существенно ниже в клетках с нокдауном Р1 по сравнению с контрольными. Более того, уровень экспрессии других белковых компонентов, составляющих Р-стебель, не был значимо изменен, что позволило установить роль именно Р1 в снижении функции антигенпрезентации.

Далее авторы совместно культивировали клетки меланомы, несущие антигены MART-1 и NY-ESO-1, и CD8⁺ Т-клетки, нацеленных на эти опухолевые антигены. Клетки с нокдауном P1 значительно хуже распознавались и уничтожались специфичными к ним цитотоксическими CD8⁺ Т-лимфоцитами, несмотря на то что уровни экспрессии MART-1 и NY-ESO-1 в таких клетках практически не изменились. Проанализировав базу данных TCGA (The Cancer Genome Atlas), ученые выявили, что высокие уровни P1 значительно коррелировали с сигнатурами IFNγ и CD8+ Т-клеток не только в меланоме, но и в большинстве других видах рака.

Дальнейшие функциональные тесты подтвердили полученные данные, свидетельствующие о ключевой роли рибосом, содержащих Р-стебель, в процессе антигенпрезентации. Макрофаги с нокдауном Р1, полученные из периферической крови человека, показали значительно сниженную способность к презентации антигенов, особенно после активации цитокинами или липополисахаридом. Нокаут P1 в клетках меланомы мыши B16 аналогичным образом привел к подавлению экспрессии молекул MHC I класса. Нокаут P1 также снизил антигенпрезентацию в макрофагах и дендритных клетках мышей.

Таким образом, авторы обнаружили особую популяцию рибосом, содержащих Р-стебель, которая возникает в опухолевых клетках в ответ на стрессовые воздействия, такие как стимуляция воспалительными цитокинами. Работа этих рибосом оказалась критически важной для обеспечения антигенпрезентации, поэтому снижение их функции значительно ухудшает способность CD8⁺ Т-клеток обнаруживать и уничтожать опухолевые клетки, что справедливо для разных типов клеток как мыши, так и человека. Это позволяет рассматривать рибосомы с Р-стеблем в качестве центрального элемента нового и до сих пор не изученного механизма ускользания опухолей от иммунного надзора.

Нефункциональные рибосомы дрожжей прикрепляются к митохондриям при нехватке глюкозы