Отключение белка рубикон, активирующего аутофагию, продлевает жизнь

Ученые из Университета Осаки показали, что при старении возрастает экспрессия белка рубикон — негативного регулятора аутофагии. Нокдаун этого белка приводит к исчезновению некоторых симптомов старения у круглых червей, дрозофил и мышей, а у червей и дрозофил также увеличивает продолжительность жизни.

Трансгенные нематоды, экспрессирующие белок рубикон, соединенный с флуоресцентным белком. На пятый день жизни червя (фото внизу) количество белка возросло, в том числе в нейронах (область, отмеченная скобками)
Изображение:
Creative Commons Attribution 4.0  https://www.nature.com/articles/s41467-019-08729-6

Аутофагия — это эволюционно консервативная система деградации компонентов клетки. При макроаутофагии участок цитоплазмы, иногда содержащий органоиды (рибосомы, митохондрии и т.д.) окружается двуслойной мембраной — образуется аутофагосома, затем сливается с лизосомой, и ее содержимое деградирует. Таким образом поддерживается гомеостаз клетки, уничтожаются ненужные или поврежденные структуры (см. новость на PCR.news об аутофагии митохондрий в нейронах).

Ее вовлеченность в процессы старения подозревали давно — известно, что активность аутофагии снижается с возрастом. А недавно было найдено несколько способствующих долголетию внутриклеточных путей, активирующих аутофагию (например, уменьшение активности сигнального пути инсулин/IGF-1). Эти и другие факты явно указывали на положительную корреляцию между аутофагией и продолжительностью жизни клеток, однако молекулярные механизмы, лежащие в основе этого процесса, оставались неизвестны.

Авторы работы обратили внимание на один из немногих негативных регуляторов аутофагии — белок рубикон. Он ингибирует слияние аутофагосомы с лизосомой и эндоцитозный транспорт.

Экспрессия флуоресцирующего рубикон-EGFP в некоторых тканях нематоды Caenorhabditis elegans показала его накопление с возрастом, что подтвердила qRT-PCR. При этом в долгоживущих мутантах экспрессия гена rub-1 подавлялась. Нокдаун rub-1 значительно повысил продолжительность жизни червей и способствовал улучшению некоторых возрастных фенотипов: в червях, экспрессирующих полиглутамин, уменьшилось число характерных белковых агрегатов, образующихся при старении. (Полиглутаминовая последовательность содержится в мутантном белке хантингтине, агрегирование которого вызывает болезнь Гентингтона. Червей C.elegans, экспрессирующих полиглутаминовый белок, используют как модель возрастного нейродегенеративного расстройства.) Все эти результаты позволили предположить, что активация синтеза рубикона и подавление им аутофагии — характерный признак старения на клеточном уровне.

Тканеспецифичные нокдауны rub-1 показали, что наиболее эффективно увеличивает продолжительность жизни нокдаун гена в нервных клетках. При этом было подтверждено увеличение активности аутофагии после нокдауна.

Увеличение продолжительности жизни вследствие нокдауна rub-1 было показано еще раз — на дрозофилах. Также оказалось, что нокаут rub-1 предотвращает развитие некоторых возрастных болезней и у мышей; например, у таких животных был заметно слабее выражен интерстециальный фиброз почек. Более того, нокаут в нервных клетках уменьшал накопление альфа-синуклеина, высокие концентрации которого способны вызывать болезнь Паркинсона (а включения, содержащие альфа-синуклеин, характерны для целого ряда нейродегенеративных заболеваний).

Учитывая полученные на червях и дрозофилах результаты, можно заключить, что нейронального нокдауна или нокаута гена rub-1 достаточно для того, чтобы существенно улучшить некоторые возрастные фенотипы. Хотя конкретный механизм, связывающий аутофагию и старение, по-прежнему остается загадкой, теперь не вызывает сомнений, что связующим звеном между ними служит белок рубикон.

Источник

Nakamura, S, et al  // Suppression of autophagic activity by Rubicon is a signature of aging // Nature Communications, 2019;10(1); DOI: 10.1038/s41467-019-08729-6
Добавить в избранное

Комментарии

Вам будет интересно