Ожирение, болезнь Альцгеймера и сердечно-сосудистые заболевания связаны через амилоид

Эпидемиологические данные свидетельствуют о наличии связи между ожирением, болезнью Альцгеймера и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Механизм остается не до конца понятным, хотя, возможно, свою роль играют воспаление, гипертензия и нарушения гормонального фона. Еще одна возможная молекулярная связь — амилоиды бета (Aβ). Среди Aβ чаще всего встречаются Aβ40 и Aβ42, при этом Aβ42 наиболее активно агрегирует и формирует олигомеры. В связи с этим Aβ42 считается самым патогенным в контексте болезни Альцгеймера. Внеклеточный Aβ42 может входить в клетку, взаимодействовать с органеллами, сигнальными молекулами и ферментами, нарушая нормальное функционирование клетки.

Накопление Aβ42 в центральной нервной системе связано с изменением метаболизма, в том числе метаболизма глюкозы, и нарушением работы митохондрий. Предшественник бета-амилоида (APP) активно экспрессируется в жировой ткани людей с ожирением. Концентрация циркулирующего Aβ42 коррелирует с жировой массой, но неясно, может ли Aβ42 регулировать периферический метаболизм, особенно при ожирении. В новом исследовании австралийские ученые прояснили, является ли жировая ткань источником Aβ42, а также к каким последствиям для метаболизма приводит рост уровня циркулирующего Aβ42.

Сначала авторы подтвердили, что уровень экспрессии App возрастает у мышей с ожирением, вызванным диетой, по сравнению с контрольными мышами. При этом роста не происходит в печени или скелетных мышцах. Также в жировой ткани мышей с ожирением более активно экспрессируются Bace1 и Psen1 — компоненты амилоидогенного пути. Жировая ткань экспериментальных мышей вырабатывала больше Aβ40 и Aβ42, чем у контрольных мышей, при этом в плазме была повышена только концентрация Aβ42.

Чтобы изучить эффект Aβ42 на системный метаболизм, авторы вводили рекомбинантный человеческий Aβ42 мышам в течение четырех недель. В результате содержание Aβ42 в плазме выросло в четыре раза. Амилоид не влиял на вес или уровень глюкозы в крови мышей, однако он замедлял клиренс глюкозы сердцем. Клиренс глюкозы оставался неизменным в скелетных мышцах и жировой ткани. Aβ42 также отрицательно сказывался на функционировании сердца, что было показано с помощью эхокардиографии. В сердце у мышей, которым вводили Aβ42, повышалась экспрессия Nppa, что у человека связано с сердечной недостаточностью. Aβ40 не оказывал такого эффекта.

Исследователи использовали антитело 3D6 для нейтрализации Aβ — их связывание препятствует взаимодействию Aβ42 с рецепторами и входу Aβ42 в клетку. Гуманизированный вариант 3D6 — бапинейзумаб — достиг фазы 3 клинических испытаний в качестве терапии болезни Альцгеймера, однако не показал достаточной эффективности. Однако в рамках этих испытаний было невозможно проверить эффект на сердечно-сосудистые заболевания, так как люди с их наличием не участвовали в испытании.

Мышей держали на высокожировой диете и одновременно вводили антитела 3D6 или контрольные антитела в течение четырех месяцев. 3D6 не влияло на массу тела или системный метаболизм, но препятствовало нарушению функционирования сердца и развитию сердечной недостаточности. Это говорит о роли системного Aβ42 в нарушении работы сердца, вызванного ожирением. Более того, если начать вводить антитело после того, как сердечная мышца получит повреждения, дальнейший вред можно предотвратить.

Авторы сравнили транскриптомы сердца мыши, полученные при введении Aβ42 и 3D6. Изменения затронули цикл трикарбоновых кислот, метаболизм пирувата, биогенез митохондрий (снижались при введении Aβ42 и повышались при введении 3D6). Эти же пути затронуты при нарушении работы сердца, вызванном ожирением. Авторы подробнее изучили влияние амилоида на работу митохондрий в кардиомиоцитах.

Результаты, полученные в этой работе, подтверждает другое исследование, которое показало, что концентрация Aβ42 и Aβ40 в плазме ассоциирована с сердечной недостаточностью в общей популяции, особенно у мужчин. Авторы подчеркивают сходство механизмов развития сердечной недостаточности при ожирении и болезни Альцгеймера. Они предполагают, что терапию, первоначально разработанную для борьбы с болезнью Альцгеймера, можно использовать для предотвращения развития сердечной недостаточности при ожирении. Некоторые авторы работают на компанию Ambetex Pty Ltd, которая, как сообщается в статье, подала заявление на получение ряда патентов, связанных с аспектами работы.

Концентрация маркеров болезни Альцгеймера повышается после сердечного приступа