ПАНоптосомы регулируют три пути программируемой клеточной гибели

Американские ученые показали, что клеточные рецепторы AIM2, пирин и ZBP1, а также другие белки в ответ на ДНК-содержащие патогены образуют комплекс, который является частью врожденного иммунитета, — AIM2-ПАНоптосому. Она отвечают за активацию сразу трех путей программируемой клеточной гибели — пироптоза, апоптоза и некроптоза. Ведущую роль в сборке и активации комплекса играет рецептор AIM2, который распознает двуцепочечную ДНК патогена.

Credit:
drmicrobe | 123rf.com

Инфламмасома — это белковый комплекс врожденного иммунитета, который запускает воспалительные реакции. Он активируется после связывания внутриклеточных рецепторов с молекулярными паттернами, характерными для патогенов или поврежденных клеток (PAMP и DAMP). После этого из рецепторов собирается белковый комплекс, который, в свою очередь, активирует каспазу 1, расщепляющую предшественники цитокинов (pro-IL-1β, pro-IL-18) и запускающую программируемую клеточную гибель.

Ранее была разработана концепция ПАНоптоза ( PANoptosis), согласно которой при воспалительном ответе в клетках активизируется совокупно три разных пути программируемой клеточной гибели — Пироптоз, Апоптоз и Некроптоз. В их запуск вовлечено множество разных инфламмасомных рецепторов. Была описана ПАНоптосома, сборка и активация которой в клетке при инфицировании вирусом гриппа А запускается рецептором ZBP1 (белком, связывающимся с Z-ДНК). В новой работе американские ученые исследовали вклад отдельных белков в работу ПАНоптосом и их взаимодействие.

Мышиные и человеческие макрофаги костного мозга заражали вирусом герпеса 1 и бактерией Francisella novicida, после чего изучали работу AIM2-инфламмасом. AIM2 рецептор, распознающий двуцепочечную ДНК патогена. Авторы использовали макрофаги дикого типа и дефицитные по одному или нескольким генам рецепторов инфламмасомы: AIM2, ZBP1, MEFV (кодирует пирин), NLRP3 и NLRP4.

Каспаза 1 активируется в инфицированных клетках с выключенными генами NLRP3 и NLRP4, но активация существенно снижена в клетках, которые не экспрессируют MEFV или ZBP1, и практически полностью не работает в клетках, где выключены оба эти гена. Таким образом, пирин и ZBP1 работают совместно при ответе на инфекцию. Анализ экспрессии в клетках с выключенными AIM2, MEFV, ZBP1 или MEFV+ZBP1 показал, что исключение любого из этих рецепторов из системы приводит к изменению профилей маркеров всех трех процессов апоптоза, пироптоза и некроптоза.

Также авторы показали, что выключение AIM2 в клетках, инфицированных вирусом герпеса 1 и бактерией F. novicida, практически полностью блокирует каспазный путь гибели клеток. Блокировка генов MEFV и ZBP1 ингибировала эти процессы, но не влияла на экспрессию AIM2. Это показывает, что при инфицировании этими ДНК-содержащими патогенами в комплексе инфламмасомы белок AIM2 — это регулятор высшего уровня по отношению к другим двум рецептором. Авторы предположили, что эта регуляция связана с выработкой IFN-β. Действительно, в инфицированных клетках с выключенным геном AIM2, а также генами Asc и Casp1 (других ключевых элементов AIM2-инфламмасомы) не синтезировался IFN-β; когда же его добавляли к таким клеткам, уровень экспрессии пирина и ZBP1 восстанавливался.

Запуск клеточной гибели был обнаружен in vivo в легких мышей, инфицированных вирусом герпеса 1 или бактерией F. novicida. У мышей дикого типа выявлялась активация ключевых маркеров всех трех путей, и был обнаружен высокий уровень экспрессии пирина и ZBP1. Выживаемость мышей составляла 7080%. У мышей с выключенным геном AIM2 повышенная экспрессия этих маркеров не наблюдалась, и все мыши быстро умирали. Мыши с выключенными генами ZBP1 и пирина тоже умирали, но медленнее.

Таким образом, после заражения вирусом герпеса 1 или бактерией F. novicida рецепторы AIM2, пирин и ZBP1 совместно с ASC и другими белками образуют AIM2-ПАНоптосому и активацию трех путей клеточной гибели — ПАНоптоз. При этом AIM2 активирует сборку и активацию таких ПАНоптосом.

«Наша рабочая гипотеза состоит в том, что, хотя задействованные рецепторы могут различаться, большинство инфекций будут вызывать образование этих уникальных комплексов врожденного иммунитета, называемых ПАНоптосомами, которые вызывают гибель клеток, ПАНоптоз», говорит руководитель группы Тирумала-Деви Каннеганти из Детской исследовательская больницы Святого Иуды в Мемфисе, Теннесси, США.

Источники

SangJoon Lee, et al. AIM2 forms a complex with pyrin and ZBP1 to drive PANoptosis and host defence // Nature, Published online 01 September 2021 DOI: 10.1038/s41586-021-03875-8

Цитата по пресс-релизу 

Добавить в избранное

Вам будет интересно