Паттерны метилирования ДНК при БАС указывают на факторы риска

Метилирование ДНК — присоединение метильной группы в положение C5 цитозинового кольца с помощью ферментов ДНК-метилтрансфераз. Изменения паттернов метилирования, наследуемые или возникшие под влиянием факторов окружающей среды и образа жизни, могут способствовать развитию тяжелых заболеваний, в частности, бокового амиотрофического склероза (БАС). Это заболевание с предполагаемой наследственной компонентой 40–50%, очевидно, что метилирование ДНК также играют в его развитии важную роль, ослабляя или увеличивая риск. Поэтому определение паттернов метилирования — перспективное направление в диагностике БАС. Поиск эпигенетических меток БАС выполнила международная группа под руководством ученых из Нидерландов и Великобритании.

Авторы провели полноэпигеномный поиск ассоциаций (EWAS) с помощью чипов для метилирования в образцах крови 9706 человек — 6763 человек с БАС и 2943 здоровых людей из контрольной группы. Ученые идентифицировали 45 дифференциально метилированных позиций (DMP), связанных с 42 генами. Анализ обогащения показал, что среди них много генов, вовлеченных в пути биосинтеза стероидов и холестерина, транспорт липидов, реакции иммунной системы (воспалительные процессы).

Для многих факторов риска БАС, таких как курение, употребление алкоголя, индекс массы тела, возраст, уровни некоторых белков воспаления, известны соответствующие им картины метилирования. Поэтому анализ метилирования дает информацию и об этих факторах, даже более точную, чем мог бы дать опрос пациентов (люди зачастую не совсем честно отвечают на вопросы о вредных привычках). Авторы установили, что по данным метилирования на риск БАС влияют индекс массы тела сывороточные триглицериды, содержание холестерина в липопротеинах высокой плотности (ЛПВП), уровень лейкоцитов и употребление алкоголя. (Для больных БАС характерны повышенный метаболизм и гиперлипидемия.)

Авторы считают, что обнаруженные нарушения метаболических путей могут быть потенциальными целями терапевтического вмешательства, хотя бы за счет диеты. Предыдущие исследования у пациентов с БАС и животных моделей указывают на то, что коррекция питания может улучшить прогноз заболевания за счет компенсации дефектов липидного обмена или повышенного потребления энергии.

Интересно, что ген SLC7A11, в котором находилась одна из DMP, ранее был ассоциирован с потреблением алкоголя, и он кодирует цистин-глутаматный антипортер (белок, который импортирует в клетку цистин и экспортирует глутамат). Цистин — предшественник глутатиона, важнейшего антиоксиданта в мозге, с другой стороны, избыток глутамата вне клетки может быть токсичен. Данные о влиянии потребления алкоголя на риск БАС противоречивы.

Эти исследования мало говорят о причинности. Однако менделевская рандомизация на основе данных полногеномного поиска ассоциаций (GWAS), проведенного теми же авторами, показала, что уровень холестерина в крови может иметь причинно-следственную связь с заболеванием; такая сильная корреляция не была обнаружена для других метаболических признаком или состояний. Холестерин участвует во многих важных процессах в центральной и периферической нервной системе, влияет на свойства мембран, формирование синапсов и рост невритов, долговременную потенциацию, однако его высокие концентрации могут быть неблагоприятными для нейронов.

Анализ выживаемости 5138 пациентов также выявил 5 дифференциально метилированных позиций, связанных с этим показателем. Более высокое относительное содержание гранулоцитов в крови снижало выживаемость, более высокое содержание NK-клеток — повышало.

По мнению авторов, паттерны метилирования ДНК в установленных DMP и оценки долей клеток крови могут стать индикаторами важнейших патогенных процессов при БАС.