Пероральный препарат для лечения глиомы прошел фазу 3 клинических исследований

Мутации в генах изоцитратдегидрогеназы (IDH) присутствуют практически во всех глиомах 2-й степени злокачественности у взрослых; это самая распространенная опухоль мозга у лиц младше 50. Мутантные формы фермента производят 2-гидроксиглутарат, который накапливается в опухолевой ткани и ингибирует ключевые ферменты, зависимые от альфа-кетоглутарата. Это приводит к изменениям в гидроксиметилировании ДНК, экспрессии генов, дифференцировке клеток и микроокружении опухоли. К глиомам с мутациям в генах IDH1 или IDH2 относятся, в частности, олигодендроглиомы и астроцитомы; они растут постоянно, хотя и медленно, и в итоге становятся агрессивными.

Пероральный препарат воразидениб, ингибитор мутантных форм IDH1 и IDH2, способный проникать через гематоэнцефалический барьер, в предварительных испытаниях показал активность в отношении IDH-мутантных глиомы. Ранее были проведены исследования других ингибиторов мутантных IDH при остром миелоидном лейкозе и холангиокарциономе. Сейчас в NEJM опубликован анализ результатов фазы 3 клинических испытаний (КИ), в которых оценивалась эффективность воразидениба против IDH-мутантных глиом 2-й степени.

С января 2020 года по февраль 2022 года в КИ включили 331 пациента из 10 стран. Пациенты были разделены на две группы: 168 в группе воразидениба и 163 в группе плацебо. Группы сходными по клиническим характеристикам (возраст, пол, регион, гистологический подтип опухоли и др.); медианный возраст пациентов в группе ворасидениба составлял 40,5 лет, а в группе плацебо — 39 лет. При медианном сроке наблюдения 14,2 месяца более 68% пациентов продолжали получать препарат или плацебо. Все пациенты перенесли операции по удалению опухоли мозга, некоторые — более одной. У большинства пациентов были астроцитомы или олигодендроглиомы, размер опухоли на момент начала исследования у более чем 80% пациентов в каждой группе достигал или превышал 2 см..

Прогрессирование по данным визуализации произошло у 28% пациентов в группе ворасидениба и у 54% в группе плацебо. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 27,7 месяца в группе ворасидениба и 11,1 месяца в группе плацебо. Время до следующего вмешательства значительно увеличилось в группе ворасидениба; 35,6% пациентов в группе плацебо получили еще одно противораковое вмешательство, по сравнению с 11,3% в группе ворасидениба.

Авторы также оценили безопасность ворасидениба. Отмечались в основном эффекты низкой степени тяжести. Нежелательные явления третьего или более высокого класса наблюдались у 38 пациентов (22,8%), получавших ворасидениб, и у 22 (13,5%), получавших плацебо; наиболее распространенными были повышение уровня аланин аминотрансферазы (у 9,6% пациентов, получавших воразидениб, ни у одного в группе плацебо) и аспартатаминотрансферазы (у 4,2% пациентов, получавших воразидениб, и ни у одного в группе плацебо), а также повышение уровня γ-глутамилтрансферазы (у 3,0% и 1,2%, соответственно). Серьезные нежелательные явления, которые, по мнению исследователей, были связаны с препаратом, произошли у 1,8% пациентов, получавших ворасидениб.

Поскольку воразидениб значительно улучшил выживаемость без прогрессирования у пациентов с IDH-мутантной глиомой 2-ой степени и отсрочил время до следующего вмешательства, он представляется перспективным средством таргетной терапии глиомы. Авторы сообщают, что всем пациентам в группе плацебо было предложено перейти в группу ворасидениба. Влияние препарата на качество жизни, связанное со здоровьем, и нейрокогнитивные функции пока не описаны. Продолжается наблюдение за общей выживаемостью.

Создан инструмент для прогнозирования резистентности к темозоломиду при глиобластоме