Пероральный препарат против COVID-19 от Pfizer показал высокую эффективность

Препарат Паксловид, ранее известный как PF-07321332, продемонстрировал блестящие результаты в ходе клинических испытаний, сообщается в пресс-релизе компании Pfizer. Среди взрослых с высоким риском тяжелого протекания COVID-19 частота случаев госпитализации снижается в десять раз.

Credit:
123rf.com

Компания Pfizer вчера объявил о воодушевляющих результатах клинических исследований нового перорального препарата против COVID-19. Препарат под названием Паксловид (PAXLOVID™), ранее известный как PF-07321332, значительно снизил количество госпитализаций и смертей, по данным промежуточного анализа фазы 2/3 клинических исследований EPIC-HR (Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in High-Risk Patients). Безопасность препарата для здоровых взрослых, его переносимость и фармакокинетика ранее были исследованы в фазе 1 КИ, которая началась в марте 2021 года (см. препринт на medRxiv; 2 ноября статья опубликована в Science).

В рандомизированном двойном слепом исследовании участвовали не госпитализированные взрослые пациенты с COVID-19, имеющие высокий риск прогрессирования заболевания до тяжелых форм. У пациентов, получавших лечение в течение трех дней с момента появления симптомов, значительно снизился риск госпитализации или смерти — на 89% по сравнению с плацебо. Всего 0,8 % пациентов, принимавших новый препарат (трое из 389), были госпитализированы в течение 28 дней после рандомизации, смертельных исходов не было. В то же время среди пациентов, получавших плацебо, госпитализированы были 7 % (27 из 385), и семь человек умерло. Статистическая значимость этих результатов весьма высока (р <0,0001). 

Инфекция протекала намного легче и у пациентов, начавших лечение в течение пяти дней с момента появления симптомов: 1 % пациентов, получавших Паксловид, госпитализирован на протяжении 28 дней (6 из 607), и ни один не умер; в группе плацебо госпитализированы 6,7 % пациентов (41 из 612), умерло 10 человек.

Таким образом, среди получавших новый препарат не было ни одного случая смерти, в группе плацебо — 10 случаев.

По рекомендации независимого комитета по мониторингу данных и консультации с FDA США компания Pfizer останавливает дальнейших набор в исследования из-за огромной эффективности, продемонстрированной препаратом. Эти данные о Паксловиде вместе с другими будут представлены в FDA США для начала экстренной процедуры разрешения на использование в чрезвычайных ситуациях (EUA).

Препарат для перорального приема, резко сокращающий число госпитализаций и смертей, меняет правила игры, подчеркивает председатель и главный исполнительный директор Pfizer Альберт Бурла. «Эти данные свидетельствуют о том, что наш кандидатный пероральный противовирусный препарат, если он будет одобрен регулирующими органами, может спасти жизни пациентов, снизить тяжесть протекания COVID-19 и исключить до девяти из десяти госпитализаций».

Паксловид может стать первым пероральным препаратом в своем роде — специально разработанным ингибитором протеазы SARS-CoV-2-3CL, одобренным для лечения COVID-19.

Протеаза SARS-CoV-2-3CL (она же главная протеаза, 3C-подобная протеаза, 3CLpro или MPro) — фермент, необходимый коронавирусу для репликации. Геном коронавируса SARS-CoV-2 содержит на 5'-конце две перекрывающиеся открытые рамки считывания (ORF1a и ORF1b), которые кодируют полипротеины — pp1a и pp1ab. Чтобы получились активные белки коронавируса, эти полипротеины расщепляются протеазами — 3CLpro проводит расщепление по 11 сайтам, папаинподобная протеаза (PLpro) по 3 сайтам. В результате образуются 16 зрелых неструктурных белков, в том числе и РНК-зависимая РНК-полимераза (RdRp) — фермент, который копирует вирусный геном.

3CLpro — цистеиновая протеаза с двумя N-концевыми доменами, между которыми находится активный участок с каталитической парой аминокислотных остатков His-Cys. Паксловид связывается с остатком цистеина (Cys145). Кстати, прототип этого препарата был разработан еще в 2003 году, как ингибитор главной протеазы возбудителя атипичной пневмонии SARS-CoV-1.

Структура Паксловида

Ингибиторы главной протеазы коронавируса SARS-CoV-2 с самого начала пандемии исследуются как возможные лекарства от COVID-19 (GC376, MI-09 и MI-30 китайских исследователей; подробнее на PCR.NEWS). Однако такой впечатляющий результат КИ получен впервые.

Паксловид проходил КИ в комбинации с низкой дозой ритонавира, который замедляет распад PF-07321332, таким образом, он остается активным в организме дольше и в более высоких концентрациях. Ритонавир тоже является ингибитором протеаз и часто используется в комбинации с ингибиторами вирусных протеаз (например, при терапии ВИЧ-инфекции), чтобы подавить расщепление ингибиторов и продлить действие противовирусного препарата

В доклинических исследованиях PF-07321332 не наблюдалось мутагенное взаимодействие  препарата с ДНК, отмечается в пресс-релизе.

Препарат также продемонстрировал мощную противовирусную активность in vitro в отношении вызывающих обеспокоенность циркулирующих вариантов, а также других известных коронавирусов.

«Все мы в Pfizer невероятно гордимся нашими учеными, которые спроектировали и разработали эту молекулу, прилагая все усилия, чтобы помочь уменьшить воздействие этой разрушительной болезни на пациентов и их сообщества, — заявил Микаэль Долстен, CSO и президент Pfizer по международным исследованиям, разработкам и медицине.— Мы благодарны всем пациентам, исследователям и центрам по всему миру, которые участвовали в этом клиническом испытании».

Источники

Pfizer’s Novel Covid-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk of Hospitalization or Death by 89% in Interim Analysis of Phase 2/3 EPIC-HR Study. // Pfizer.com, November 05, 2021

Dafydd Owen, et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 // Science, 2 Nov 2021, First Release, DOI: 10.1126/science.abl4784


Добавить в избранное