Первый ген-таргетный препарат против болезни Альцгеймера прошел фазу 1b клинических испытаний

Нейродегенеративные заболевания и связанное с ними возрастное снижение когнитивных способностей стали огромным бременем для человечества. Прямо сейчас в мире живет около 50 млн. человек с деменцией, наиболее распространенная причина которой — болезнь Альцгеймера (БА), причем удвоение этого числа ожидается каждые 20 лет. Существующие методы терапии направлены практически исключительно на управление симптомами заболевания и не влияют на патогенез или прогрессирование болезни. Однако сейчас начинают испытываться подходы, которые направлены непосредственно на гипотетические механизмы, вызывающие патологические изменения.

Перспективным инновационным классом препаратов для лечения в том числе нейродегенеративных заболеваний считаются антисмысловые олигонуклеотиды; так, на днях американский регулятор FDA одобрил препарат тоферсен (QALSODY) компании Biogen, содержащий антисмысловой нуклеотид к мРНК гена SOD1, для клинического применения у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. В новой работе, результаты которой опубликованы в Nature Medicine, оценена безопасность и эффективность другого препарата этого класса  против БА. В исследовании участвовали пациенты на ранней клинической стадии заболевания. Препарат разработан компанией Ionis Pharmaceuticals (рассказ о других ее достижениях в этой области на PCR.NEWS). Кстати, Ionis участвовала и в ранних стадиях разработки тоферсена.

Препарат обозначается как MAPT_Rx (BIIB080) и направлен на подавление экспрессии тау-белка в ЦНС. В составе этого антисмыслового олигонуклеотида есть дезоксирибо- и рибонуклеотиды, модифицированные 2'-O-метоксиэтилом, что повышает устойчивость к действию нуклеаз in vivo и может также увеличивать сродство с целевой последовательностью РНК и снижать неспецифическое связывание с белками (подробнее см. обзор). Как и другие подобные препараты, MAPT_Rx работает по принципу РНК-интерференции — связывается с комплементарной последовательностью в составе пре-мРНК гена MAPT (microtubule-associated protein tau), что приводит к ее деградации (расщеплению клеточной рибонуклеазой).

К настоящему моменту накоплен значительный объем данных, подтверждающих, что агрегируемый гиперфосфорилированный тау-белок может быть непосредственной причиной нейродегенерации при БА. Гиперфосфорилированный тау агрегирует с образованием олигомеров и фибрилл, что приводит к образованию так называемых нейрофибриллярных клубков внутри клеток. Агрегаты тау способны распространяться транссинаптически, таким образом усиливая накопление внутри отдельных нейронных сетей. Также существует работы на животных моделях, указывающие на важность экспрессии тау для развития патоморфологических и функциональных признаков БА. К сожалению, в этом пласте исследований, на которые опирались разработчики, присутствуют также работы, скомпрометированные в недавнем расследовании (подробнее на PCR.NEWS).

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование стартовало в 2017 году, в нем приняли участие 46 пациентов. Четыре когорты получали многократные инъекции препарата, причем дозировка и частота процедур в разных группах отличалась; в каждой из когорт была группа плацебо. Препарат вводили интратекально (в цереброспинальную жидкость). Главной целью исследования было оценить безопасность и переносимость препарата и то, насколько эффективно и с какой динамикой выбранные дозы подавляют экспрессию тау-белка, также определяемого в ликворе. Кроме того, в начале и конце исследования пациенты были оценены по критериям прогрессии когнитивно-функциональных нарушений согласно стандартным методикам (шкалы CDR, MMSE).

В течение 13-недельной терапии и 23-недельного последующего наблюдения не были отмечены тяжелые побочные эффекты; чаще всего наблюдалась легкая головная боль. Частота побочных явлений все же была выше в группе, получавшей препарат, — 94% против 75% в группе плацебо. Исследование нельзя назвать инклюзивным — все участники были европейского происхождения, поэтому безопасность будет нужно проверить на более разнообразной популяции.

Препарат показал выраженный биологический эффект: в двух группах, получивших суммарно наибольшую дозу, уровень тау-белка в ликворе к концу периода наблюдения в среднем снизился на 50% от первоначальных значений; показано снижение фосфорилированного тау. В группе с наименьшей дозой снижение продемонстрировало полную обратимость — уровни вернулись к первоначальным показателям.

К сожалению, исследователи не сообщают о статистически значимом замедлении когнитивного снижения у пациентов в группах препарата по сравнению с плацебо. Более мощные и продолжительные исследования могут дать более точные оценки, предполагают авторы. Нужно также оговорить, что пациенты, набранные в когорты, представляли не вполне типичную выборку — почти половине участников диагноз был поставлен до 65 лет, то есть доля участников с ранним началом БА была гораздо выше, чем в общей популяции (46% против 5%).