Петля отрицательной обратной связи спасает раковые клетки от смерти

В клетках колоректального рака найдена петля отрицательной обратной связи, которая предотвращает их апоптоз. Ингибирование одного из элементов петли и, следовательно, ее разрыв приводит к апоптозу раковых клеток.

Факторы транскрипции MYC и MAX связываются с ДНК.

Credit:  molekuul_be | shutterstock.com

При колоректальном раке в большинстве случаев происходит мутация в гене супрессора опухолей APC. Это приводит к излишней активности фактора транскрипции MYC, который повышает общий уровень синтеза белков, а при критической концентрации должен вызывать апоптоз. Однако в раковых клетках существует механизм защиты от накопления избыточного количества MYC.

Регуляторами общего уровня синтеза белка в клетке являются, в том числе, факторы инициации трансляции: eIF2α и eIF2B5. При стрессе eIF2α фосфорилируется, после чего с ним связывается eIF2B, что в итоге приводит к подавлению трансляции. Однако трансляция мРНК, связанных со стресс-ответом, при этом, наоборот, усиливается благодаря встроенной реакции на стресс (integrated stress response, ISR).

Группа ученых из Великобритании и Германии обнаружила петлю отрицательной обратной связи между MYC и eIF2α: активность MYC ведет к апрегуляции множества генов, ответственных за трансляцию, активации киназ и фосфорилированию eIF2α, что в итоге подавляет синтез белков и MYC в том числе. В итоге количество MYC не превышает критическое и апоптоз не происходит.

Для исследования были получены линии клеток с восстановленным APC (APCres) и без него (APCdef). Как и ожидалось, у APCdef (имитирующих раковые клетки) общий уровень синтеза белков был повышен. Оказалось, что eIF2B5 играет важную роль в росте опухоли: его умеренный нокдаун подавляет рост или даже вызывает апоптоз клеток APCdef, но не APCres. Помимо этого нокдаун eIF2B5 подавляет инициацию трансляции, но активирует ISR. Одновременно усиливается трансляция MYC через реагирующий на стресс внутренний сайт связывания рибосомы (internal ribosomal entry site, IRES) в 5'UTR MYC-мРНК в APCdef клетках, но не в APCres (так как APC подавляет экспрессию MYC). Чрезмерное количество MYC приводит к апоптозу. Итого: в клетках без APC нокдаун eIF2B5 вызывает MYC-опосредованный апоптоз (возможно, в процесс вовлечены и другие белки, связанные с ISR).

Нокдаун MYC, в свою очередь, ведет к снижению активности киназ, фосфорилирующих eIF2α, то есть MYC способствует фосфорилированию eIF2α, что приводит к общему подавлению трансляции.

Эксперименты на мышах показали, что eIF2B5 необходим для роста опухоли in vivo. Однако он является неудачной мишенью для терапии, поэтому авторы обратили внимание на eIF2α. В опухолевых клетках значительный пул eIF2α фосфорилирован и связан с eIF2B5. Нокдаун eIF2B5 приводит к дефосфорилированию eIF2α. Вполне ожидаемо, нокдаун двух киназ, фосфорилирующих eIF2α (PKR и GCN2), тоже разрывает петлю отрицательной обратной связи и заметно подавляет рост APCdef. Использование ингибиторов дает похожий на нокдаун eIF2B5 эффект, в том числе на первичной культуре: ингибирование GCN2 и PKR подавляло рост APC-мутантных клеток колоректального рака.

«Мы нашли ахиллесову пяту раковых опухолей с мутацией в APC», — делает вывод один из авторов работы, профессор Мартин Эйлерс (Martin Eilers).

Источник

Schmidt S, Gay D, Uthe FW, et al. // A MYC–GCN2–eIF2α negative feedback loop limits protein synthesis to prevent MYC-dependent apoptosis in colorectal cancer. // Nature Cell Biology, 2019; DOI: 10.1038/s41556-019-0408-0

Цитата по Achilles Heel of Tumour Cells
Добавить в избранное

Вам будет интересно