Почему нам выгодно состоять из недолговечных компонентов

На первый взгляд может показаться, что самая эффективная стратегия — это сделать все клеточные компоненты как можно стабильнее, однако десятилетия исследований указывают на то, что это не так. Для работы некоторых хорошо изученных механизмов клеточным компонентам выгодно быть недолговечными. Например, многие факторы транскрипции и сигнальные молекулы обладают коротким сроком жизни, что позволяет клетке быстро реагировать на изменения окружающей среды. Джон Тауэр из Университета Южной Калифорнии выводит из этого концепцию избирательно выгодной нестабильности (selectively advantageous instability).

Автор рассуждает следующим образом. Когда два гена или субъединицы (A и B) взаимодействуют, образуя репликатор AB, нестабильность одного из компонентов (скажем, B) может быть избирательно выгодной. Когда AB реплицируется, он производит новые копии себя, и образуется набор с одним компонентом — AB. Если этот компонент нестабилен, и A и B деградируют одновременно, множество по-прежнему состоит из одного члена. Однако если B — менее стабильный компонент, чем A, то получается множество с двумя членами: {AB, A} — сложность системы повышается.

Разные варианты нестабильности репликатора AB создают системы различной сложности.
Credit:
Frontiers in Aging, 2024. DOI: 10.3389/fragi.2024.1376060 | CC BY

С одной стороны, такой принцип работы влечет на собой затраты на материалы и энергию, необходимые для создания нестабильного компонента, а иногда и на его активную деградацию. С другой, предыдущее моделирование AB-репликаторов показало, что преимущества повышенной сложности могут перевесить затраты, и тогда нестабильность B становится избирательно выгодной.

Избирательно выгодная нестабильность определяется как нестабильность субъединицы, которая повышает приспособленность репликатора и/или линии репликаторов. При этом приспособленность («репликативную пригодность») автор измеряет как число новых потомков, произведенных в единицу времени отдельным репликатором или их группой.

Автор работы предлагает три модели избирательно выгодной нестабильности, которые можно применить к различным уровням биологической организации. Он рассматривает гипотетический репликатор AB, состоящий из двух субъединиц — стабильной A и относительно нестабильной B.

Первая модель предполагает, что свободные субъединицы А повысят репликативную пригодность интактных репликаторов AB. В этой модели потеря B оставляет субъединицу A неспособной к репликации, вызывая репродуктивное старение репликатора. При этом другие репликаторы в популяции (сиблинги или потомки) получают выгоду: свободная субъединица А связывается с репликаторами AB и стимулирует их активность. Стохастическое и детерминированное моделирование с использованием уравнений скоростей показало, что нестабильность B благоприятна, когда репликационная активность AAB в 3–8 раз превышает репликационную активность AB. Кроме того, в рамках этой модели возможны регуляторные взаимодействия между разными репликаторами. Например, свободная субъединица A, полученная от репликатора AB, может стимулировать (или ингибировать) гипотетический репликатор CD, и, в свою очередь, свободная субъединица C, полученная от репликатора CD, может оказывать воздействие на репликатор AB. В качестве примера автор приводит ранние этапы эволюции — скажем, из компонента A могла формироваться мембрана, окружающая протоклетку и помогающая удержать внутри нужные соединения и/или защититься от конкурентов/хищников.

Вторая модель опирается на генетическое разнообразие и его связь с приспособленностью. В рамках этой модели свободная субъединица A способна генерировать новую B, и тогда деградация B создает два состояния репликатора (с этой субъединицей и без нее). Если эти две формы по-разному реагируют на окружающую среду, например, А лучше функционирует или выживает в одной среде, а АВ — в другой, то избирательно выгодная нестабильность может обеспечить адаптацию к изменяющейся среде.

Субъединица B может представлять собой нестабильный транскрипционный фактор, присутствие или отсутствие которого позволяет клетке быстро адаптироваться к новой среде. В качестве примера таких нестабильных B-субъединиц автор приводит Nrf2 и p53. При окислительном стрессе деградация Nrf2 ингибируется, а стабилизированный Nrf2 активирует экспрессию компонентов 20S протеасомы, что позволяет адаптировать клетку и организм к окислительному стрессу. Аналогично, в норме p53 постоянно деградирует и синтезируется заново. В ответ на стресс деградация р53 тормозится, и его повышенная активность позволяет адаптироваться к изменяющимся условиям. Другим примером может служить регуляция клеточного цикла. Деление клеток происходит в ответ на их рост, который, в свою очередь, можно рассматривать как реакцию на богатую питательными веществами среду. Избирательно выгодная нестабильность циклинов (или их мРНК), играющих здесь роль субъединицы B, влияет на деление клетки и позволяет адаптироваться к изменяющейся среде.

Наконец, третья модель подразумевает защиту от повреждений с помощью нестабильности. Здесь свободная субъединица А также может генерировать новую субъединицу B. Когда B получает повреждение (и превращается в B*), активность репликатора AB снижается. Нестабильность B приводит к появлению свободной субъединицы A, которая затем генерирует новую B. Моделирование проводилось в предположении, что B и B* имеют одинаковую нестабильность. В этих условиях как стохастическое моделирование, так и детерминированное моделирование с использованием уравнений скорости показало, что нестабильность B и B* благоприятна, если активность поврежденного репликатора AB* близка к нулю. Таким образом, нестабильность B снижает накопление повреждений и способствует приспособленности репликатора.

Так, фосфолипиды мембраны могут окисляться — это вызвано побочными продуктами эндогенного метаболизма, а также окислительным стрессом окружающей среды. Их постоянное быстрое обновление, в отличие от целенаправленного восстановления, обеспечивает эффективное устранение окисленных фосфолипидов. Кроме того, к окислительному повреждению чувствительны молекулы РНК (они также могут повреждаться алкилированием). В клетках E. coli большинство молекул мРНК имеют период полураспада от 3 до 8 мин, что должно предотвращать значительное накопление поврежденных молекул в соответствии с обсуждаемой моделью. Кроме того, избирательно выгодная нестабильность обеспечивает регуляцию программируемой клеточной гибели, а она, в свою очередь, играет защитную роль против канцерогенеза. Если рассматривать клетки как субъединицы многоклеточного репликатора, то удаление поврежденных клеток можно также считать примером этой модели.

Как избирательно выгодная нестабильность способствует поддержанию генетического разнообразия? Отвечая на этот вопрос, автор статьи рассуждает о системах токсин-антитоксин (ТА). Системы ТА состоят из относительно стабильного токсина и короткоживущего антитоксина. Благоприятное влияние пар TA на устойчивость к фагам, стрессовую реакцию и патогенность можно интерпретировать в терминах второй модели, где нестабильность субъединицы благоприятствует реакции клеток на окружающую среду. Кроме того, нестабильность B (антитоксина) может способствовать отбору на поддержание пары генов TA и сцепленных с ними генов. Также избирательно выгодная нестабильность связана с закреплением мутаций в популяции. Она «может способствовать сохранению как нормального гена, так и генетической мутации в одной и той же популяции клеток, если нормальный ген благоприятен в одном клеточном состоянии, а генная мутация — в другом», — объясняет Тауэр.

Кроме того, избирательно выгодная нестабильность способна приносить пользу через репродуктивное старение — речь идет об эволюции менопаузы. До тех пор, пока выгода для общей репродуктивной пригодности перевешивает затраты на самку, не производящую потомство позднем возрасте, менопауза может быть селективно выгодной. У ряда видов млекопитающих наблюдается забота самок старшего поколения о потомстве — так, зубатые киты-«бабушки» предположительно способны помогать более молодым самкам, кроме того, менопауза снижает конкуренцию за самцов. Этот механизм можно рассмотреть в терминах модели AB-репликатора. Если женские клетки зародышевой линии рассматривать как нестабильную субъединицу (B), а соматические клетки — как стабильную (A), это соответствует первой модели, где свободные субъединицы A приносят пользу, повышая активность других репликаторов.

Таким образом, избирательно выгодная нестабильность возможна на нескольких уровнях биологической организации. На уровне молекулярных репликаторов А и В могут быть как генами, так и субъединицами; на клеточном уровне — генами или другими клеточными субъединицами, такими как ядро, митохондрии, клеточная мембрана, белки или РНК. На уровне организма А и В могут быть генами, типами клеток или тканями. Кроме того, отмечает автор, избирательно выгодная нестабильность может быть свойственна и социальным структурам.

Автор статьи заключает, что избирательно выгодная нестабильность поддерживает генетическое разнообразие и репродуктивную пригодность репликаторов, а также может способствовать старению за счет затраты ресурсов и сохранения дефектных аллелей.