Почему родинки перестают расти, показала математическая модель

Меланоцитарные невусы (родинки) несут те же мутации, что и потенциально летальный рак — меланома. Однако развитие невусов в злокачественные образования происходит крайне редко, обычно рост невуса останавливается. Ранее считалось, что остановка роста происходит из-за активации механизмов клеточного старения в ответ на мутации. Ученые из Калифорнийского университета в Ирвайне опровергли классические представления и предположили, что остановка роста невусов происходит благодаря обмену молекулярными сигналами между клетками.

Образование невусов провоцируется мутационной активацией онкогена BRAF. Для исследования их роста ученые вывели линию мышей, в которых возможно искусственно вызывать мутацию BRAF^V600E, активируя Cre-рекомбиназу системным введением или локальным нанесением (на кожу) 4-гидрокситамоксифена (4-OHT). В ответ на 4-OHT на коже таких мышей появляется множество пигментированных невусов. Наблюдения за развитием невусов показало остановку их роста через 2–3 недели после его начала. Анализ с использованием бромдезоксиуридина подтвердил отсутствие синтеза ДНК во всех невусах через 18 дней после обработки 4-OHT (через 15 дней после появления различимого невуса).

Ученые проанализировали уровень экспрессии генов, ассоциированных с клеточным старением, в клетках невусов и сравнили его с окружающими невус нормальными тканями. Согласно полученным транскриптомным сигнатурам, типичного старения в клетках невусов не наблюдается. Тогда ученые проверили, регулируется ли остановка роста внутриклеточными процессами, отличными от клеточного старения. Для этого они построили математическую модель.

Математическое моделирование позволяет предсказать параметры роста невусов при различных причинах его остановки. Ученым известно время, прошедшее между индукцией мутации и остановкой роста невуса, что позволяет ограничить параметры модели так, чтобы остановка достигалась за то количество клеточных циклов, которое проходит за экспериментально полученное время. В таком случае, наиболее удобным индикатором оказывается форма статистического распределения количества клеток в итоговых невусах. Так, в случае невусов, полученных экспериментально на мышах, это распределение имеет форму нормального (распределение Гаусса), а средний невус содержит в себе 500–1 000 клеток.

Для модели, предполагающей остановку роста каким-то одним внутриклеточным событием, распределение размеров невусов оказывается сильно сдвинуто в сторону малого количества клеток со средним числом клеток на невус всего 18,5. В случае регуляции остановки роста несколькими независимыми событиями, все из которых необходимы для остановки, распределение все больше принимает форму нормального с увеличением количества событий. Однако для достижения размера невуса даже в 500 клеток необходима регуляция, включающая в себя 6–7 независимых событий.

Модель остановки роста межклеточными взаимодействиями предусматривает наличие обратной связи между клетками, зависящей от количества клеток вокруг них. При симуляции различных вариантов такой обратной связи, ученые получали предсказанное среднее количество клеток в итоговом невусе близкое к таковому, полученному экспериментально. Статистическое распределение количества клеток в каждом отдельном невусе также было по форме схоже с нормальным.

Конечно, такое модельное исследование не может дать никакой информации о конкретном молекулярном механизме регуляции. Однако ученые проверили, может ли она осуществляться секретируемыми молекулами, распространяемыми по ткани диффузно. В таком случае, невусы, находящиеся рядом, должны ингибировать рост друг друга, давая меньший итоговый размер обоих. Анализ размеров невусов и расстояний между ними показал, что близкое соседство невусов ассоциировано с небольшим, но статистически значимым уменьшением размеров.

Таким образом, ученые опровергли исходные представления о механизмах остановки роста невусов и выдвинули предположение, что за это событие отвечают молекулы, которые секретируют клетки. Дальнейшее исследование конкретных молекулярных взаимодействий может способствовать развитию новых методов терапии меланомы.