Получен новый антибиотик — производное пептида клопа

Ученые из университета Цюриха на основе природного пептида разработали новый препарат, установили механизм его действия и факторы развития резистентности. Препарат отлично показал себя на мышах с бактериальными инфекциями. Он эффективен против Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli и других широко- и панрезистентных энтеробактерий.

Credit:
123rf.com

В 2019 году около 5 миллионов смертей были связаны с антибиотикорезистентностью. Имеется потребность в поиске новых антимикробных средств. Одним из выходов может стать разработка антибиотиков против новых мишеней. Недавно было показано, что в природе есть пептиды, способные вмешиваться в механизм транспорта липополисахаридов (ЛПС) между внешней и внутренней мембранами грамотрицательных бактерий, что можно использовать в качестве мишени терапии.

Транспорт ЛПС к мембране бактерии осуществляется системой из семи белков Lpt с обозначениями от A до G. Периплазматический белковый мостик состоит из одной или нескольких молекул LptА, соединенных с LptC и LptD. Дерегуляция биосинтеза LptА и в целом транспорта ЛПС приводит к накоплению ЛПС в клетке и гибели. Выделенный из кишечника клопа Podisus maculiventris белок танатин связывается с ЛПС, LptА и LptD, работая как конкурентный ингибитор транспорта ЛПС. Однако танатин не может использоваться в качестве готового лекарства из-за низкой стабильности и быстрого возникновения резистентности. Авторы нового исследования, опубликованного в Science Advances, задались целью сделать так, чтобы танатин был пригоден для антибиотикотерапии.

Танатин представляет из себя сложную структуру из 21 аминокислоты. Проведя структурный анализ, ученые разработали семь возможных вариантов нового пептида. С помощью ядерного магнитного резонанса они подтвердили, что танатин и аналоги нарушают LptА-LptА и LptА-LptС взаимодействия. После их сравнения был выбран седьмой пептид. Все соединения похожим образом стабильно связывались с белками плазмы и не проявляли гемолитической активности.

Танатин и танатин 7 показали узкий спектр активности, охватывающий все виды Enterobacteriaceae. In vitro E. coli и K. pneumoniae становились резистентны к танатину уже через сутки, в то время как резистентность к аналогам развивалась от 3 до 10 дней. Используя полногеномное секвенирование, ученые установили, что самыми частыми мутациями, вызывающими резистентность у бактерий, стали мутации в LptА. Несмотря на то, что микробная активность пептида 6 и 7 была ниже против мутантных колоний, их минимальная ингибирующая концентрация (МИК) оставалась значительно ниже природного танатина.

В опыте мыши спокойно переносили инъекции танатина 7 в дозировке до 30 мг/кг. Затем мышам с перитонитом, бедренной инфекцией или легочной инфекцией дважды в день вводили пептиды 6 и 7 в дозировке 15 мг/кг в течение семи дней. Мыши перенесли терапию без побочных эффектов и нефротоксичности. Было показано, что пептид 7 обладает бактерицидным действием против широко- и панрезистентных энтеробактерий, устойчивых к карбапенемазам и колистину.

Авторы заключают, что новый пептидный антибиотик — отличный вариант для сдерживания развития антибиотикорезистентности. Улучшенный танатин эффективен против бактерий, устойчивых к другим антибиотикам, не токсичен для организма и почек, а также стабилен в течение длительного времени. Но прежде чем проводить испытания на людях, необходимы дальнейшие доклинические исследования.

Новый антимикробный пептид обнаружен у клопа

Источник:

Matthias Schuster, et al. Peptidomimetic antibiotics disrupt the lipopolysaccharide transport bridge of drug-resistant Enterobacteriaceae // Sci. Adv. 9. May 24, 2023. DOI: 10.1126/sciadv.adg3683

Добавить в избранное