Потеря веса при сонной болезни замедляет размножение паразита

Одноклеточный паразит Trypanosoma brucei вызывает африканский трипаносомоз, или сонную болезнь. Переносчиком служат мухи цеце. На первой стадии у инфицированного появляются лихорадка, головная боль и боль в суставах, а через несколько недель или месяцев начинается вторая стадия — спутанность сознания, ухудшении координации движений, нарушения сна, а также сильная потеря веса; при отсутствии лечения возможен летальный исход. Клинические проявления болезни связаны с локализацией паразита, который может колонизировать и ЦНС, и кожу. Кроме того, T. brucei непропорционально накапливается в жировой ткани; предположительно, ее колонизация и иммунный ответ становятся причиной потери жировой массы. Авторы статьи, опубликованной в Nature Microbiology, продемонстрировали, что мыши с дефицитом фермента, расщепляющего липиды, погибали раньше контрольных животных, и что липолиз способствует накоплению свободных жирных кислот и ограничивает рост паразитов.

Липолиз в адипоцитах регулируется различными факторами, включая провоспалительные цитокины (например, TNF-α), сигналы симпатической нервной системы (например, норадреналин), гормоны (например, катехоламины или инсулин), а также компоненты бактериальной клеточной стенки (например, липополисахарид и пептидогликаны). Регуляция липолиза крайне важна для поддержания энергетического баланса в организме. У мышей крупнейшее депо висцерального жира — это жировая ткань гонад; она обеспечивает энергоснабжение половых органов и участвует в секреторной активности гонад.

Авторы исследования отбирали и взвешивали жировую ткань гонад у мышей, инфицированных T. brucei, в разные моменты после заражения. На 10-й день потеря массы составляла 30%, на 16-й — 54%, на 30-й — 65%. Таким образом, липолиз активируется на ранних стадиях заражения, и большая часть липидных запасов расходуется к 16-му дню. Активация липолиза в адипоцитах не была вызвана ни симпатической иннервацией (на нее не влияло химическое повреждение окончаний симпатических нейронов), ни потеря аппетита из-за болезни (контрольные мыши, получавшие столько же пищи, сколько съедали инфицированные, не демонстрировали высокого липолиза). Ключевым фактором оказалось присутствие Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов. У иммунодефицитных мышей с дефектом гена активации рекомбинации 2 (Rag2^-/-) Т- и В-клетки полностью отсутствуют. При инфекции T. brucei у них быстро развивается гиперпаразитемия, и обычно они погибают на 15-й день. Но потеря жировой массы у таких животных значительно ниже, чем у мышей с нормальной иммунной функцией.

Затем исследователи решили выяснить, как повлияет на инфекцию остановка липолиза в адипоцитах. Для этого использовали трансгенных мышей с адипоцитоспецифическим дефицитом жировой триглицеридлипазы (ATGL) — ключевого фермента липолиза. У этих мышей размер адипоцитов был более стабильным, и потеря массы жира при инфекции замедлилась. При этом через 10 дней после инфицирования в жировой ткани мышей с выключенным липолизом было в 10 раз больше паразитов, чем у мышей дикого типа, и умирали трансгенные мыши быстрее. Паразитарные нагрузки в печени, селезенке или легких обеих групп животных не различались: воздействие липолиза ограничивалось жировой тканью.

Интересно, что свободные жирные кислоты (СЖК), образующиеся в результате липолиза в жировой ткани, оказывают цитотоксическое воздействие на T. brucei. В экспериментах с совместным культивированием адипоцитов и трипаносомы увеличение концентрации СЖК подавляло рост паразитов. Анализ жидкостной среды в жировой ткани инфицированных мышей также выявил изменения в соотношениях СЖК, увеличивающие их токсичность для трипаносомы.

Авторы предполагают, что состав СЖК в жировой ткани способствует защите от трипаносомной инфекции. Это объясняет роль липолиза в организме инфицированных и открывает путь к новым терапевтическим стратегиям.

Истощение скелетных мышц помогает бороться с паразитической инфекцией