Истощение скелетных мышц помогает бороться с паразитической инфекцией

Для инфекций характерно множество различных симптомов, один из самых распространенных — это потеря энергетических запасов. Не до конца понятно, как жировое и мышечное истощение влияет на течение заболевания. Долгое время считалось, что это следствие траты большого количества энергии на работу иммунной системы. Однако в последнее время появилась гипотеза, что истощение может иметь и положительный эффект.

Ранее большая часть исследований была сосредоточена на изучении роли врожденного иммунитета в истощении энергетических запасов, тогда как влияние адаптивного иммунитета до сих пор остается мало изученным. Ученые из Института биологических исследований Солка (США) проанализировали роль CD4+ и CD8+ Т-клеток в регуляции энергетических запасов, чтобы понять, как истощение влияет на защитные механизмы организма-хозяина. Для этого они смоделировали на мышах инфекцию внеклеточным паразитом Trypanosoma brucei. Известно, что этот паразит вызывает истощение жировой ткани хозяина и может блокировать адаптивный иммунитет. 

Трипаносома успешно инфицировала мышей, их белую жировую ткань, и приводила к иммунному ответу, что было видно по увеличению количества CD45+ клеток, среди которых были CD4+ и CD8+ Т-клетки.

К шестому дню инфицированные мыши теряли около 15% массы тела. К 12-му дню они восстановили свой вес до уровня, сравнимого с неинфицированными контрольными животными, а затем к 20-му дню у них снова наблюдалась устойчивая потеря веса. МРТ показала, что потеря веса на ранних этапах происходила за счет жира и сохранялась на протяжении всего периода заболевания. Измерения объема икроножной мышцы голени выявили снижение мышечной массы спустя две недели после заражения. Это свидетельствовало о двухэтапном истощении: потеря жировой ткани на первом этапе и состояние кахексии на втором. 

Чтобы определить, являются ли липолиз и потеря жира необходимыми для активации адаптивного ответа, мышей с нокаутированным и нормально функционирующим геном Pnpla2, отвечающим за синтез жировой триглицеридлипазы, заражали трипаносомой. После этого их белую жировую ткань изолировали и анализировали состав иммунных клеток в ней. Отсутствие разницы в уровнях CD45+ клеток, одинаковое увеличение CD4+ и CD8+ Т-клеток и отсутствие различий среди других иммунных клеток говорили о том, что липолиз и истощение жировой ткани не обязательны для активации иммунитета в адипоцитах. Анализ иммунного состава селезенки показал, что истощение жировой ткани также не обязательно для активации иммунитета вне жировых клеток.

Наоборот, выключение гена Rag1, приводящее к нехватке зрелых Т- и В-клеток, снижало степень истощения жировой ткани у мышей. Rag1^─/─ мыши были защищены одновременно от потери жировой ткани и от кахексии во время второго этапа истощения. При этом они были более чувствительны к заражению.

Отдельное выключение генов, отвечающих за уровни разных иммунных клеток, приводило к тому, что мыши с низким содержанием CD4+ Т-клеток значительно меньше теряли в весе и были защищены от жирового истощения в сравнении с контролями и мышами с низким уровнем CD8+ Т-клеток. Последние были защищены от мышечного истощения, в отличие от мышей с нокаутом CD4+ Т-клеток и В-клеток. 

Чтобы понять, влияет ли истощение на защитные иммунные механизмы, исследователи измеряли уровни антител к T. brucei у мышей с выключенными Pnpla2 и CD4, а также у мышей с дефицитом CD8+ Т-клеток. Все они были способны синтезировать IgG и IgM. В крови и жировой ткани мышей с выключенными Pnpla2 и CD4 были такие же уровни паразитов, как и у контроля. Таким образом, истощение жировой ткани не влияло на защитный ответ организма-хозяина. Мыши с нокаутом CD8 также не имели существенных различий в количестве паразитов в крови и в жировой ткани. Мыши с выключенным Rag1 и с отсутствием B-клеток не могли вырабатывать специфичные к паразиту антитела.

В то же время выключение CD8 имело защитный эффект, на что указывало увеличение среднего времени до гибели на 25% по сравнению с контролем. Это позволяет предположить, что CD8+ Т-клетки снижают способность организма-хозяина к борьбе с паразитической инфекцией. Авторы предположили, что дефицит CD8+ Т-клеток защищает организм от истощения мышечной ткани, что имеет протективный эффект. Но отключение генов Murf1 и Atrogin1, транскрипция которых повышается в атрофированных мышцах, приводило к повышению чувствительности к инфекции.

Полученные данные иллюстрируют важную роль иммунных клеток в истощении жира и мышц, а также необходимость понимания связи таких реакций с иммунитетом для обоснования терапевтических вмешательств. Так, истощение жировой ткани, по-видимому, не играет роли в гуморальном ответе или исходе хронической паразитической инфекции, тогда как истощение скелетных мышц может быть важным компонентом защитной реакции на инфекцию.

Для лечения сонной болезни требуется только одна пероральная доза акозиборола