Предложена новая мишень для терапии болезни Паркинсона

Ученые из США идентифицировали фермент LIPE, который может стать мишенью для низкомолекулярной терапии болезни Паркинсона. Они показали на клетках, что генетическое и фармакологическое ингибирование фермента приводит к уменьшению количества телец Леви. Эффективность подхода подтвердили на нематодах. Ранее эта же группа ученых исследовала другой фермент, ингибиторы которого сейчас проходят клинические испытания.

Credit:
123rf.com

Для нормального функционирования нервной системы очень важен гомеостаз липидов: мозг на 60% состоит из липидов, и их метаболизм находится под жестким контролем. Известно, что в патогенезе болезни Паркинсона важную роль играет белок альфа-синуклеин (αS), активно экспрессируемый в клетках мозга. Избыточное накопление свободных жирных кислот само по себе токсично для клеток мозга, а αS способен патологически взаимодействовать с мембранными фосфолипидами и нарушать липидный гомеостаз. Чрезмерная экспрессия αS приводит к образованию и накоплению липидных телец в цитозоле нейронов. Такие изменения в содержании и распределении липидов связаны с токсичностью αS, нейродегенерацией и нарушением проницаемости мембран.

Систематический анализ выявил роль липидов как общего фактора среди многочисленных патологических процессов, связанных с болезнью Паркинсона. На основании этих данных была обнаружена новая мишень для терапии болезни Паркинсона — стеароил-КоА-десатураза (stearoyl-CoA desaturase, SCD) — фермент, участвующий в метаболизме жирных кислот (катализирует лимитирующую стадию образования мононенасыщенных жирных кислот). Сейчас проводятся клинические исследования ингибитора этого фермента. 

В данной работе эта же исследовательская группа выявила новую мишень для лечения болезни Паркинсона. Фермент триацилглицероллипаза (triacylglycerol lipase, LIPE) регулирует содержание жирных кислот, включенных в фосфолипиды клеточной мембраны. Авторы предположили, что патологическое взаимодействие αS с фосфолипидами мембраны может быть важным предметом исследования при разработке низкомолекулярных препаратов для лечения болезни Паркинсона.

Исследование провели на культурах клеток головного мозга человека с избыточной экспрессией αS. Посредством РНК-интерференции ученые снизили экспрессию гена, кодирующего LIPE. Нокдаун привел к снижению количества агрегатов αS (телец Леви) на 40% по сравнению с контролем.

Также ученые ингибировали LIPE фармакологически. Сначала они провели скрининг ингибиторов липаз, из которых наиболее выраженную дозозависимую эффективность показал орлистат, но у него слишком широкий терапевтический профиль. Так что далее были исследованы селективные ингибиторы различных липаз, среди которых были 13g и BAY — они продемонстрировали результат, аналогичный нокдауну гена LIPE.

На нематодах Caenorhabditis elegans авторы также продемонстрировали снижение дофаминергической нейродегенерации методом РНК-интерференции.

Результаты генетического и фармакологического ингибирования LIPE свидетельствуют о том, что снижение уровня ненасыщенных жирных кислот путем замедления липазо-опосредованного процесса деградации липидов может стать базой для новых терапевтических стратегий в лечении болезни Паркинсона. Это особенно важно, если учитывать, что лечение ингибиторами ранее выявленной терапевтической мишени SCD в долгосрочной перспективе приводит ко вторичному избытку свободных жирных кислот.

Источник

Fanning S., et al. Lipase regulation of cellular fatty acid homeostasis as a Parkinson’s disease therapeutic strategy. // npj Parkinson's Disease, 8,74 (2022). DOI: 10.1038/s41531-022-00335-6

Добавить в избранное

Вам будет интересно