Препарат для лечения лимфомы снижает рост опухоли мочевого пузыря у мышей

Уротелиальная карцинома (Urothelial carcinoma, UCa) — злокачественная опухоль мочевого пузыря, которая развивается из уротелия (эпителия мочевыводящих путей). Это — довольно распространенное заболевание, которое чаще встречается у мужчин чем у женщин. Только в США этот вид рака выявляют у более 81 000 человек ежегодно. Рецидивы и прогрессирование UCa связаны с невосприимчивостью к иммунотерапии, а выживаемость пациентов на поздних стадиях невелика. Хотя реактивация иммунной системы считается перспективным методом лечения, в данном случае иммунотерапия оказывается вдвое менее эффективна, чем химиотерапия.

В 2020 году международная команда ученых обнаружила в клетках немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря высокого риска (high-risk non–muscle invasive bladder cancer, NMIBC) повышенную экспрессию гена EZH2 (от англ. Enhancer of zeste homolog 2). Он кодирует синтез белка, входящего в состав гистонового метилтрансферазного комплекса. Высокий уровень экспрессии EZH2, что ранее также наблюдали в клетках других подтипов рака мочевого пузыря, приводит к репрессии транскрипции и способствует бесконтрольному клеточному делению.

Каталитические ингибиторы EZH2 (например, таземетостат) одобренны FDA для лечения определенных видов сарком и лимфом. В новой работе, недавно опубликованной в Science Advances, ученые решили проверить эффективность этого препарата в терапии рака мочевого пузыря, а также исследовать роль EZH2 в развитии опухоли. На модели мышей с индуцированным раком мочевого пузыря ингибитор EZH2 значительно снизил прогрессирование злокачественного новообразование. Однако также был обнаружен неожиданный для таземетостата эффект ─ отмечено увеличение инфильтрации опухолевых тканей иммунными клетками, а именно повышение уровня CD3+ T-клеток. Кроме того, были обнаружены изменения в процессах транскрипции, направленные на активацию иммунитета.

Активацию иммунорегуляторных путей, вызванную ингибитором EZH2, исследователи также наблюдали и в экспериментах на линии клеток рака мочевого пузыря. Это подтверждало концепцию ученых, согласно которой раковые эпителиальные клетки после лечения индуцировали транскрипцию генов, участвующих в иммунном ответе. Таким образом могла потенциально увеличиваться продукция цитокина CXCL10, привлекающего к опухоли Т-клетки.

И на линии клеток, и на мышиной модели ученым удалось обнаружить, что уровни определенных транскриптов и белков, связанных с презентацией MHC II на мембране, были повышены в клетках опухолей, которые лечили ингибитором. Это указывало на значительную роль адаптивного иммунитета в терапии таземетостатом, а также на возможную связь между действием ингибитора и стимулированием продукции MHC II клетками опухоли. Однако для подтверждения этой связи необходимы дополнительные исследования.

На мышах URO-OVA исследователи обнаружили, что ингибитор EZH2 стимулирует автономный неклеточный ответ Т-клеток на опухолевые клетки рака мочевого пузыря.

В дальнейших экспериментах действие таземетостата проверили на мышах с иммунодефицитом, выражавшемся в недостатке у них Т-клеток. Его использование оказалось неэффективным, что еще раз подтвердило важнейшую роль иммунной системы в действии ингибиторов EZH2.

Результаты исследования предоставляют новый взгляд на роль EZH2 в развитии рака мочевого пузыря. Кроме того, на основании данного исследования начались клинические испытания совместной терапии таземетостатом и пемпролизумабом для больных раком мочевого пузыря.