Препараты от эректильной дисфункции повышают чувствительность рака пищевода к химиотерапии

Устойчивость к химиотерапии агрессивного типа рака, аденокарциномы пищевода, — одна из основных причин смерти пациентов. Неоадъювантная терапия, направленная на уменьшение размеров опухоли, неэффективна для 80% больных. Ранее было установлено, что ряд мутаций в фибробластах вокруг опухоли способствует прогрессированию рака и «защищает» его от терапии.

Сотрудники Университета Саутгемптона вместе с другими исследователями из Великобритании и США приступили к тщательному изучению клеток, которые окружают опухоль, чтобы найти потенциальную мишень для лечения. Ученые обнаружили, что в мутантных фибробластах по сравнению с нормальными тканями повышена экспрессия фермента фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5). Этот фермент играет значимую роль в сердечно-сосудистой системе, контролируя тонус сосудов. Для исследования рака этот факт примечателен, поскольку особенности сосудистой сети вокруг опухоли могут стать причиной ее быстрого роста.

После того, как ученые нашли потенциальную терапевтическую мишень — фермент PDE5, они приступили к тестированию уже известных ингибиторов PDE5 (PDE5i) на ассоциированных с опухолью фибробластах.

Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5i) благодаря своему сосудорасширяющему действию были впервые одобрены для лечения эректильной дисфункции — именно к этой группе лекарств относится Виагра (силденафил). Недавно высокие дозы PDE5i одобрили для лечения легочной артериальной гипертензии и заболеваний нижних мочевыводящих путей. Есть результаты, которые позволяют предполагать, что PDE5i могут быть назначены для лечения онкозаболеваний или болезней легких. Также было показано, что PDE5i обращают вспять дифференцировку фибробластов простаты в миофибробласты, а это позволяет предположить, что они могут воздействовать на воспалительное микроокружение солидных опухолей.

Когда фибробласты, ассоциированные с опухолью, помещали в гель и обрабатывали PDE5i или миРНК, ингибирующей экспрессию PDE5, клетки демонстрировали снижение характеристик, способствующих развитию опухоли. Протеомный анализ и секвенирование РНК единичных клеток подтвердили, что в таких фибробластов модуляции подвергаются сигнальные пути, связанные с развитием рака.

Для дальнейшего анализа исследователи взяли образцы тканей опухоли у восьми пациентов с аденокарциномой пищевода и выращивали их in vitro как трехмерные модели новообразования. Ингибитор PDE5i способствовал возвращению мутантных фибробластов к нормальной функциональной активности, при этом 9 из 12 образцов, нечувствительных к стандартной химиотерапии, стали чувствительными к ней.

Следующим этапом исследования стал эксперимент с модельными организмами: ученые имплантировали мышам резистентные к химиотерапии клетки опухоли. Комбинированная терапия с использованием PDE5i оказалась эффективнее, чем только химиотерапия, причем не было выявлено дополнительных побочных эффектов.

Поскольку ингибиторы фермента PDE5 широко используются в лечении эректильной дисфункции и доказали свою безопасность, это должно ускорить клинические испытания. «Разработка новых лекарств от рака невероятно важна, но делать это с нуля сложно, и многие потенциально эффективные средства отсеиваются на разных этапах. Мы стремились выяснить, могут ли существующие лекарства, лицензированные для других заболеваний, быть эффективными против рака. В случае успеха они окажутся и более доступными, и больные смогут быстрее их получить», — говорит Мишель Митчелл, исполнительный директор Cancer Research UK (исследование было выполнено при поддержке этой организации).