Пространственная память ухудшается с возрастом, поскольку в мозге нарушается взаимодействие решетчатых клеток

Пространственная память ухудшается с возрастом — это свойственно многим видам, в том числе человеку. Это явление представляет собой серьезную проблему, поскольку ограничивает функциональную независимость пожилых людей во всем мире. Ученые из Стэнфордского университета и Калифорнийского университета в Сан-Франциско выявили фундаментальные механизмы, лежащие в основе такого ухудшения.  

Медиальная энторинальная кора (МЭК) — область головного мозга, ключевая для пространственной навигации. МЭК содержит решетчатые нейроны, уникальные тем, что они активируются в пространстве через регулярные промежутки времени, формируя гексагональную сетку. Их активность позволяет формировать и поддерживать карту окружающего пространства. Однако до сих пор было неясно, как именно старение влияет на качество и стабильность пространственного кодирования в МЭК.

Авторы регистрировали электрофизиологические параметры мозга мыши с помощью кремниевых зондов, а затем секвенировали РНК нейронов МЭК и их отдельных ядер, чтобы проанализировать влияние возраста на пространственное кодирование. Ученые in vivo отслеживали активность сотен нейронов у молодых, средневозрастных и старых мышей (возраст — 2,5, 12 и 22 месяца соответственно), перемещавшихся в виртуальной реальности (VR).

Мыши проходили поведенческий тест «Разветвленный лабиринт», где они должны были находить скрытые награды, ассоциированные с одним из двух различных визуальных контекстов (А или В) на линейной VR-дорожке. Сначала контексты предъявлялись блоками, а затем следовала фаза их быстрого чередования. Для оценки мотивации и общих двигательных функций ученые использовали более простой тест, в котором визуальные стимулы не менялись. В ходе прохождения тестов исследователи регистрировали активность нейронов МЭК с помощью кремниевых зондов Neuropixels. Затем они секвенировали РНК нейронов МЭК и их отдельных ядер для выявления дифференциально экспрессируемых генов (DEG).

Cтарые мыши значительно хуже справлялись с поиском награды в фазе быстрого чередования контекстов, что указывает на возрастное снижение способности их различать. При этом их способность бегать, отыскивать награду и обучаться в более простой фазе блоков оставалась на уровне молодых и средневозрастных животных.

Анализ активности отдельных решетчатых нейронов показал, что у мышей в молодом и среднем возрасте их активность стабилизировалась и приобретала специфичность к контекстам в ходе обучения. У старых мышей нарушалась стабилизация пространственной активности в зависимости от контекста, и эта нестабильность коррелировала с ухудшением способности различать контексты. Даже в неизменной среде пространственное кодирование у старых мышей было ухудшено, и это ослабляло способность сети нейронов точно декодировать положение животного.

На уровне сети решетчатых нейронов авторы выявили парадоксальное изменение — и в задаче с блоками, и при быстром чередовании контекстов сети перестраивались чаще, чем у молодых. Однако эта частая перестройка не улучшала согласованность между пространственной картой в мозге и визуальным контекстом А или В в фазе быстрого чередования. Вместо быстрого перехода на новую карту в ответ на смену контекста активность нейронов, по-видимому, отражала недавние, а не текущие визуальные стимулы, что говорит о сниженной гибкости.

Кроме того, ученые обнаружили, что уже начиная со среднего возраста, мощность локальных осцилляций (LFP) в МЭК во время движения была значительно снижена. Это снижение затронуло как тета-ритм (6-12 Гц), который поддерживает временную координацию для быстрого включения информации в пространственные карты, так и гамма-ритмы (20-110 Гц), необходимые для связи между МЭК и гиппокампом.

Наконец, с возрастом в решетчатых клетках повысилась чувствительность и снизилась стабильность кодирования скорости. Также авторы выявили сжатие сети решетчатых клеток вдоль дорсовентральной оси, что может влиять на стабильность пространственных карт уже в гиппокампе.

Транскриптомный анализ выявил 458 дифференциально экспрессируемых генов. Из них 61 был ассоциирован с качеством пространственного кодирования. Гены, связанные с ухудшением кодирования, были специфичны для интернейронов, особенно экспрессирующих парвальбумин (PV⁺). Преимущественно эти гены относились к трансляции в синапсах, и усиление их экспрессии может быть компенсаторной реакцией на дисфункцию возбуждающих клеток. Гены, связанные с высоким качеством кодирования, активнее экспрессировались в возбуждающих нейронах (включая решетчатые), и их экспрессия снижалась с возрастом.

Особое внимание авторы обратили на ген Hapln4, который кодирует компонент перинейрональных сетей (PNN) — внеклеточных структур, окружающих нервные клетки, в том числе PV+ интернейроны. Плотность PNN в МЭК старых мышей была увеличена вдвое. Это увеличение было обусловлено PNN, которые не колокализовались с PV⁺ интернейронами. Плотность этой специфической популяции PNN коррелировала как с повышенной экспрессией Hapln4, так и с ухудшенным пространственным картированием.

Авторы работы описали изменения в МЭК, которые лежат в основе возрастного снижения способности ориентироваться в пространстве. Дисфункция решетчатых клеток и нарушения тета- и гамма-ритмов при перемещении могут лечь в основу биомаркеров раннего старения мозга. Ключевым медиатором, нарушающим пространственное кодирование, возможно, являются аномальные перинейрональные сети. Повышение экспрессии генов, связанных с синаптической пластичностью, в интернейронах — вероятная попытка компенсировать дисфункцию решетчатых клеток. Эти гены, а также компонент перинейрональных сетей Hapln4 могут стать молекулярной мишенью для терапии, направленной на сохранение или восстановление памяти.

Селективность нейронов, необходимая для запоминания, зависит от концентрации внимания