Протеомный анализ трижды негативного рака молочной железы выявил четыре подтипа опухоли

На трижды негативный рак молочной железы (triple-negative breast cancer, TNBC) приходится 10–20% всех случаев рака молочной железы. Для него характерно отсутствие экспрессии рецепторов эстрогена (ER), прогестерона (PR) и эпидермального фактора роста (HER2). Такие опухоли имеют большую гетерогенность, самый высокий уровень метастазирования и самую низкую общую выживаемость среди всех типов опухолей молочной железы. В предыдущих исследованиях TNBC оценивались экспрессия матричной РНК, генетические изменения и нарушения в метаболических путях, которые способствуют прогрессированию заболевания. Однако до сих пор не было работ по комплексной оценке протеома TNBC, на основе которой можно было бы обрисовать реальную картину происходящего в опухоли и выявить потенциальные мишени для терапии. Этот пробел восполнила группа ученых из Китая. Результаты опубликованы в Cell Reports.

Авторы провели протеомное исследование 90 образцов TNBC и прилежащей доброкачественной ткани, взятых у пациентов Шанхайского онкологического центра Фуданьского университета. Полнопротеомный анализ, оценка фосфопротеома и ДНК-связывающих белков проводились с помощью жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией.

На основе полученных данных ученые идентифицировали четыре подтипа опухоли (iP-1-4), различных по молекулярным и прогностическим параметрам. В частности, подтип iP-2 был связан с самой низкой выживаемостью, самыми высокими показателями поражения лимфатических узлов и самым большим возрастом пациентов. Интересно, что подтипы, полученные на основе протеомного анализа, частично перекрывались с молекулярными подтипами, выделенными ранее по данным экспрессии мРНК и метаболических путей.

Последующий анализ преобладающих метаболических путей показал, что в подтипе iP-1 работают пути клеточного цикла, репликации и элонгации ДНК и сплайсинга мРНК. Кроме того, в этом подтипе были активны пути, связанные с факторами транскрипции E2F и MYC, а также с онкогеном BRCA.

Для подтипа iP-2 характерны усиленные сигнальные пути рецептора андрогена (AR) и метаболизма липидов. В iP-2 также наблюдались активный метаболизм аминокислот и апрегуляция мишеней и коактиваторов AR: 24-дегидрохолестеринредуктазы (DHCR24), молекулы клеточной адгезии ALCAM и синтазы жирных кислот FASN. Экспрессия последних трех белков ранее связывалась с плохим прогнозом.

Подтип iP-3 характеризуется высокой активностью иммунных путей, в том числе путей воспаления, интерферона, интеграции клеточной поверхности и передачи сигналов TNF-α, что предполагает сильную инфильтрацию иммунных клеток в этом подтипе.

Подтип iP-4 демонстрирует усиленную регуляцию эпителиально-мезенхимальных процессов и процессов внеклеточного матрикса, которые могут быть вовлечены в метастазирование опухоли.

Также для некоторых подтипов TNBC исследователи обнаружили потенциальные терапевтические мишени. Так, для iP-2 ею стала киназа AKT1, поскольку она может фосфорилировать ряд факторов транскрипции и киназ, например, FOXO1, DNMT1, KDM5A, MTOR, BRAF и другие. Эти белки могут быть вовлечены в онкогенные процессы. Примечательно, что ингибиторы AKT1 капивасертиб и ипатасертиб ранее продемонстрировали эффективность против трижды негативного рака молочной железы в клинических испытаниях.

Потенциальной мишенью в случае iP-1 можно считать белок NAE1. По данным статистического анализа, проведенного с учетом данных о степени поражения лимфатических узлов и размере опухоли, NAE1 служит независимым предиктором выживаемости пациентов с TNBC подтипа iP-1.