Противораковый препарат венетоклакс может помочь в борьбе с ВИЧ

Хотя антиретровирусная терапия (АРТ) подавляет репликацию ВИЧ-1, провирус может сохраняться в долгоживущих и пролиферирующих CD4+ Т-клетках, обуславливая возврат инфекции при прерывании АРТ. Венетоклакс — препарат для лечения хронического лимфобластного лейкоза — оказался перспективным средством против такой латентной инфекции ВИЧ.

Венетоклакс представляет собой миметик BH3 (Bcl-2 Homology 3) — антагониста Bcl-2 — и применяется для лечения хронического лимфобластного лейкоза. Bcl-2 блокирует апоптоз и способствует выживанию раковых клеток, а миметики BH3 имеют обратный эффект. Препарат S63845 действует как ингибитор белка Mcl-1, блокирующего апоптоз клеток, и также разработан для применения при онкологических заболеваниях.

Для проверки гипотезы о том, что венетоклакс может устранить часть латентного резервуара ВИЧ-1, ученые провели исследования на линии гуманизированных иммунодефицитных мышей, инфицированных этим вирусом. После достижения стабильного уровня вирусной нагрузки животные получали АРТ, которая успешно подавляла виремию. Венетоклакс в такой модели задерживал восстановление вирусной нагрузки после прекращения АРТ.

Однако при сравнении животных, получавших венетоклакс, с контрольной группой исследователи не обнаружили разницу в доле CD4⁺ T-клеток с msRNA (специфический вид РНК, который производится вирусом в процессе его репликации и транскрипции внутри зараженных клеток). По-видимому, в модели гуманизированных мышей невозможно измерить небольшое снижение числа клеток, инфицированных ВИЧ-1 и продолжающих существовать при АРТ. Авторы отмечают, что описанные ими задержки в восстановлении вряд ли связаны с уничтожением активно инфицированных клеток.

Кроме этого, ученые проверили, как комбинированное применение ингибиторов Bcl-2 и Mcl-1 задерживает возобновление вирусной активности после завершения АРТ. Мыши, зараженные ВИЧ-1, в течение 3 недель получали либо ингибитор Bcl-2 (венетоклакс), либо ингибитор Mcl-1 (S63845), либо комбинированный курс обоих препаратов. Результаты показали, что комбинированное применение венетоклакса и S63845 в течение всего лишь 3 недель привело к значительной задержке активации вируса по сравнению с контролем; кроме того, задержка реактивации была дольше, чем при применении отдельно венетоклакса. Монотерапия S63845 значимого эффекта не оказала. Иными словами, комбинированный эффект ингибиторов Bcl-2 и Mcl-1 может успешнее снижать устойчивость инфицированных клеток к апоптозу, обеспечивая более продолжительную задержку возобновления вирусной активности после прекращения АРТ.

Исследование периферической крови людей, получающих АРТ, показало, что применение венетоклакса снижает содержание провирусной ДНК ВИЧ-1 в CD4⁺ Т-клетках. Воздействие венетоклакса на клетки в течение 24 часов дозозависимо снижало количество общей интегрированной ДНК ВИЧ-1. Также авторы обнаружили снижение уровня целостной ДНК ВИЧ-1 — это может иметь важное значение для терапии. Такие результаты указывают на потенциал венетоклакса в уменьшении резервуара ВИЧ-1 и целенаправленном уничтожении инфицированных клеток, находящихся под воздействием АРТ. Важно, что венетоклакс не вызывает значительного снижения уровня CD4⁺ Т-клеток (лимфопении). Он воздействует преимущественно на наивные и эффекторные CD4+ Т-клетки и снижает их выживаемость, при этом оставляя другие подгруппы Т-клеток нетронутыми. Это говорит в пользу того, что венетоклакс способствует уменьшению количества ВИЧ-1-инфицированных клеток, сохраняющихся при АРТ и при этом не вызывает явной токсичности.

Дальнейшее исследование показало, что CD4⁺ T-клетки с повышенным уровнем проапоптотических белков BIM, BMF и BBC3 обладают повышенной чувствительностью к венетоклаксу. Это подтвердил транскриптомный анализ — при воздействии венетоклакса уровни проапоптотических белков BIM, BMF и BBC3 дозозависимо снижались, что указывает на наличие подпопуляции CD4+ T-клеток со сниженным апоптотическим потенциалом. По всей видимости, венетоклакс уничтожает популяцию CD4⁺ T-лимфоцитов, которая чувствительна к апоптозу, и, возможно, обогащена готовыми к апоптозу ВИЧ-1-инфицированными клетками, которые продолжают выживать при АРТ.