Пятиугольные макроциклы переносят ионы хлора через клеточную мембрану

Макроциклы с фиксированной формой, в которых определенные функциональные группы ориентированы внутрь, активно используются транспорта ионов. Так, кольцевые молекулы с направленными внутрь кольца водородными связями (например, амидными группами NH) могут переносить анионы через липидный бислой. Ученые из США и Китая создали на основе макроциклов новое соединение, транспортирующее ионы хлора через клеточную мембрану.

Авторы статьи в Nature Chemistry синтезировали макроциклические ароматические пентаамиды, способные связывать анионы. Эти пентаамиды — молекулы с довольно редкой в органической химии пятилучевой симметрией (c5), причем они синтезируются «в одном реакторе» (one-pot synthesis) из простых молекул-предшественников с выходом около 45%. В центре «пятиконечной звезды» атомы водорода образуют электроположительную полость с высоким сродством к ионам галогенов, в том числе Cl^-.

Ученые получили кристаллическую структуру макроциклов c5 и изучили их свойства в растворе. Поскольку эти макроциклы не склонны к стэкингу (стопкообразованию), они растворимы во многих растворителях, что нетипично для ароматических полиамидов. Более того, полярные боковые цепи, присоединенные к кольцу, позволяют достичь довольно хорошей растворимости в воде.

Далее исследователи детально изучили взаимодействие c5 с разнообразными анионами (Cl⁻, Br⁻ и I⁻, BF₄⁻ и PF₆⁻, NO₃⁻, ClO₄⁻, IO₄⁻, HSO₄⁻, метилфенилфосфонат и дифенилфосфат). В частности, было показано, что ионы брома и хлора занимают полость внутри с5 не полностью, а смещены от центра, образуя две ван-дер-ваальсовы связи с водородами в группах CH и две — с водородами в группах NH. Иод же находится в центре кольца и взаимодействует со всеми окружающими группами.

Поскольку макроциклы c5 электрически нейтральны и обладают липофильной поверхностью, можно было надеяться, что они способны пересекать биологические мембраны и переносить анионы. Авторы подтвердили это в экспериментах с везикулами из мембран, внутри которых находился флуоресцентный краситель, чувствительный к изменениям рН или присутствию галогенида. Эффективнее всех переносился ион хлора, а ион иода — наименее эффективно, то есть транспорт селективен.

Перенос ионов через через мембрану теоретически может осуществляться за счет образования пор из макроциклов c5, уложенных друг на друга в виде трубки. Авторы работы, однако, показали, что имеет место другой механизм, при котором макроцикл с анионом внутри пересекает мембрану.

Нарушение транспорта ионов хлора играет ключевую роль в патологии муковисцидоза, при котором клетки, выстилающие дыхательные пути, не могут транспортировать наружу Cl⁻ из-за мутации в гене анионного канала CFTR. В результате происходит закисление слизи, покрывающей дыхательные пути, повышается ее вязкость. Чтобы оценить возможность применения макроциклов с5 для уменьшения этого эффекта, ученые культивировали бронхиальные клетки, полученные от больных муковисцидозом, и ежедневно добавляли в среду один из макроциклов, обозначенный c5a. Оказалось, что он восстанавливает гидратацию и объем поверхностной жидкости за счет нормализации обмена хлора.

Таким образом, у полученного соединения есть потенциал для применения в терапии муковисцидоза. Для этого нужно будет оптимизировать его синтез (предложенный в статье способ, хотя и красив с точки зрения химии, не слишком подходит для промышленных масштабов).

Кластеры бора доставляют лекарства внутрь клеток