Межножковое ядро подавляет дофаминовую систему у тех, кто пытается бросить курить

Никотиновая зависимость остается одной из основных причин заболеваний и преждевременной смертности. Никотин воздействует на нейронные пути, связанные как с реакцией на вознаграждение, так и с аверсивной реакцией (отторжением). Стимуляция систем вознаграждения в головном мозге способствует потреблению никотина, а при попытке бросить курить активируются нейронные пути, обуславливающие аверсивную реакцию — поэтому многим так сложно отказаться от никотина. Ученые из Чикагского университета проанализировали механизмы никотиновой абстиненции, чтобы найти способы терапевтически в них вмешаться.

Ранее было установлено, что важную роль в развитии симптомов никотиновой абстиненции играет межножковое ядро (IPN). Чтобы выявить нейронные мишени IPN в этом механизме, ученые оптогенетически ингибировали ГАМКергические терминали IPN в латеродорсальной покрышке (LDTg) — эта область входит в систему вознаграждения. Опыты проводили на мышах с никотиновой зависимостью — чтобы ее сформировать, в питьевую воду животным добавляли тартрат никотина и подсластитель. В таком режиме их содержали 4 недели. Контрольные мыши никотина не получали.

У части никотин-зависимых мышей вызывали симптомы абстиненции — для этого им вводили мекамиламин, блокирующий н-холинорецепторы. Поведенческие реакции мышей отслеживали в опытах на предпочтение места — им давали возможность выбирать между освещенной и темной частями клетки. Ингибирование проекций IPN–LDTg приводило к тому, что животные чаще выбирали находиться на свету — и этот эффект возникал исключительно у мышей в состоянии никотиновой абстиненции.

Ученые наблюдали за соматическими проявлениями никотиновой абстиненции, причем отслеживали все признаки, которые нашли в литературе. Никотинзависимые мыши не отличались от контрольных, если не получали инъекцию мекамиламина. А вот у мышей с никотиновой абстиненцией наблюдался ряд соматических реакций, которые блокировались при оптогенетическом ингибировании проекций IPN–LDTg.

Ангедония — снижение способности испытывать удовольствие — это еще один симптом никотиновой абстиненции. Ее степень оценивали в тесте на социальное предпочтение запахов. Мышам давали два ватных тампона, один из которых был смочен водой, а другой — мочой мыши противоположного пола. В норме животные активно обнюхивали тампон с мочой, однако утрачивали интерес при никотиновой абстиненции. Оптогенетическое ингибирование проекций IPN–LDTg препятствовало таким поведенческим изменениям, то есть блокировало возникновение ангедонии при отмене никотина.

Также никотиновая абстиненция ослабляла интерес мышей к новым объектам, однако подавление активности проекций IPN–LDTg отменяло этот эффект. Активация самих нейронов латеродорсальной покрышки была слабее у мышей, испытывающих отмену никотина, была слабее. Стимуляция LDTg, напротив, способствовала тому, что мыши проявляли повышенный интерес к незнакомым предметам.

Дополнительно исследователи показали, что отмена никотина подавляет выделение дофамина в прилежащем ядре — еще одном компоненте системы вознаграждений. Введение мекамиламина мышам, не подвергавшимся действию никотина, не влияло на динамику дофамина в этом участке мозга.

Наконец, авторы работы картировали нейронные связи IPN и LDTg с помощью флуоресцентно меченного вируса бешенства, чтобы получить детальную картину и охарактеризовать клеточные популяции, обуславливающие синдром никотиновой отмены. Они выявило большое количество взаимодействий, в значительную часть которых входили ГАМКергические и глутаматергические нейроны LDTg. Также авторы обнаружили проекции в IPN из вентральной части медиальной хабенулы (она также известна участием в ответе на никотин), причем синапсы преимущественно были возбуждающими.

Ученые описывают предполагаемый механизм так: по-видимому, проекции тормозных (ГАМКергических) нейронов межножкового ядра в латеродорсальную покрышку активируются в ответ на отмену никотина и подавляют активность дофаминовой системы вознаграждения. Это объясняет ангедонию, сниженное настроение и другие проявления у курильщиков, которые пытаются бросить, а также указывает на стратегию вмешательства в этот нейронный путь, чтобы облегчить отказ от курения.

Отказ от курения нормализует уровень метилирования ДНК у монозиготных близнецов