Разрыв в метаболической цепочке раковой клетки побеждает кросс-резистентность к таксанам и антрациклинам

Научная группа из Больницы Бригам-энд-Уимен показала, что дополнение комбинации таксана и антрациклина третьим препаратом — представителем нового класса ингибиторов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы — преодолевает перекрестную резистентность рака к двум первым. Терапевтическая комбинация рассчитана с использованием математической модели, ее эффективность подтверждена экспериментально.

Изображение:
Клетки рака груди. Credit: David Litman | Shutterstock.com

Преодоление устойчивости к химиотерапии — одна из основных задач онкологии. Резистентность к тому или иному препарату вырабатывается естественно, согласно дарвиновским эволюционным принципам: клетки с мутациями, дающими устойчивость, выживают и оставляют потомство. Ранее было показано, что клетки, выработавшие устойчивость к группе таксанов, также могут стать устойчивыми к другому классу препаратов — антрациклинам. Это большая проблема в клинике, так как для лечения многих видов рака, в том числе агрессивного трижды негативного рака молочной железы, используется комбинация препаратов именно из этих двух групп.

Причину выработки перекрестной устойчивости исследователи из Больницы Бригам-энд-Уимен (Бостон, Массачусетс) стали искать в изменениях метаболических путей. Известно, что метаболизм раковых клеток несколько отличается от обычного: основную энергию клетки получают из очень активного гликолиза с последующим образованием лактата, при этом окисление пирувата в митохондриях почти не наблюдается. Такое состояние называется эффектом Варбурга. Исследователи из Бостона измерили содержание ключевых метаболитов гликолиза,цикла Кребса и пентозофосфатного пути в устойчивых к таксанам клетках.

Оказалось, что в таких клетках происходит особое переключение метаболизма: в них активны и гликолитический, и окислительный пути получения энергии, а также пентозофосфатный путь, который запускается повышенным содержанием активных форм кислорода, защищая клетку от окисления. С учетом параметров, определенных в экспериментах in vitro, были записаны дифференциальные уравнения, которые легли в основу математической модели для расчета комбинации препаратов, снижающих риск развития перекрестной устойчивости.

Результатом расчетов стала комбинация из таксанов, антрациклинов и ингибитора глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (ключевого фермента пентозофосфатного пути), назначаемых в определенном порядке. Эффективность была вначале проверена ex vivo, на образце опухоли пациента с развитой устойчивостью, а затем in vivo на мышиной модели рака молочной железы. В обоих случаях наблюдалось снижение выживаемости раковых клеток.

Данное исследование показало связь между устойчивостью клеток опухоли к химиотерапии и изменениями в метаболизме. «Использование нацеленных на эту связь препаратов может стать препятствием в возникновении перекрестной устойчивости и новой парадигмой в лечении рака», — пишут авторы исследования.

Источник

Goldman, A., et al. // Targeting Tumor Phenotypic Plasticity and Metabolic Remodeling in Adaptive Cross-Drug Tolerance. // Science Signaling, 2019: DOI:  10.1126/scisignal.aas8779

Добавить в избранное

Вам будет интересно