Меню
Все темы
Реакцию «трансплантат против хозяина» можно подавить, увеличив пул регуляторных T-клеток реципиента
Ученые из США предложили способ снизить вероятность развития реакции «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Для этого нужно увеличить пул собственных регуляторных T-клеток (Treg) реципиента до пересадки, чтобы создать подавляющую иммунитет среду в тканях-мишенях. Комбинация агонистов рецептора TNFRSF25 и низкой дозы IL-2 индуцировала быстрое и стойкое увеличение числа функциональных Treg, включая резидентные популяции в кишечнике, печени, коже, легких и глазах. У мышей снижалось воспаление и тяжесть реакции «трансплантат против хозяина», повышалась выживаемость, при этом противоопухолевый эффект сохранялся.
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток — один из ключевых методов лечения злокачественных и наследственных заболеваний крови. Однако ее главным осложнением остается болезнь «трансплантат против хозяина» (GVHD), возникающая, когда донорские Т-клетки атакуют ткани реципиента. Стандартная профилактика требует длительной неселективной иммуносупрессии, что снижает риск GVHD, но сопровождается токсичностью, ростом уязвимости к инфекциям и ослаблением противоопухолевого иммунитета, необходимого для сохранения эффекта «трансплантат против лейкемии» (GVL). Ученые из США предложили принципиально иной подход — заранее, до трансплантации, расширить пул собственных регуляторных T-клеток (Treg) реципиента, чтобы сформировать подавляющую иммунитет среду в тканях-мишенях и защитить организм от GVHD без потери GVL. Они использовали два агента — TL1A-Ig (агонист рецептора TNFRSF25/DR3) и низкую дозу IL-2, которые избирательно активируют и пролонгируют экспансию Treg.
В серии экспериментов мышам вводили TL1A-Ig и низкие дозы IL-2 (TL1A-Ig/IL-2LD) по оптимизированному протоколу. Уже через 4–12 дней у них отмечалось значительное увеличение числа Treg в крови, лимфоузлах, селезенке и особенно в собственной пластинке кишечника. При этом число воспалительных Th17-клеток не увеличивалось, что свидетельствовало о селективности воздействия. В тканях-мишенях GVHD Treg становилось заметно больше, и они активно делились, что подтверждалось высоким уровнем Ki-67.
Функциональность этих Treg оценивали путем стимуляции лимфоцитов из органов анти-CD3 антителом. Клетки мышей, получивших TL1A-Ig/IL-2LD, практически не пролиферировали, что указывало на формирование устойчивой подавляющей иммунитет среды in vivo. Дополнительные эксперименты с блокадой выхода T-клеток из лимфоузлов показали, что пролиферируют именно резидентные Treg, а не только мигрирующие клетки.
После трансплантации костного мозга получившие TL1A-Ig+IL-2LD животные демонстрировали резкое повышение количества Treg в кишечнике и селезенке уже к четвертому дню. Анализ происхождения клеток показал, что при отсутствии подготовки большинство ранних посттрансплантационных Treg — донорские, в то время как после стимуляции TL1A-Ig+IL-2LD доминирующими становились Treg реципиента. Особенно ярко это проявлялось в кишечнике, где почти весь пул регуляторных T-клеток принадлежал реципиенту. Получившие терапию животные лучше переносили трансплантацию, у них повышалась выживаемость, снижались клинические проявления GVHD, сохранялись масса тела, длина кишечника и барьерная функция слизистой. Образцы кала демонстрировали более высокое разнообразие микробиоты и отсутствие вспышек патогенных Escherichia и Enterococcus, характерных для GVHD. Одновременно сохранялись полезные облигатные анаэробы и продуценты бутирата, отражающие здоровье кишечной экосистемы.
Ключевую роль в механизме воздействия играло сигнальное звено TNFRSF25. У мышей-нокаутов по этому рецептору экспансии Treg не происходило, Treg не пролиферировали и не подавляли эффекторные клетки. Наконец, в модели острого миелоидного лейкоза MLL-AF9 исследователи показали, что предтрансплантационная экспансия Treg не угнетает противоопухолевые эффекты. У получивших TL1A-Ig+IL-2LD животных опухолевые клетки не обнаруживались в костном мозге, печени, нервной системе и половых органах, что свидетельствует о сохранении полноценного GVL-ответа при одновременном подавлении GVHD.
Таким образом, работа демонстрирует, что кратковременная стимуляция рецепторов TNFRSF25 и CD25 до трансплантации позволяет сформировать мощную, стабильную и тканеспецифичную популяцию регуляторных T-клеток у реципиента. Такая подготовка создает подавляющую иммунную среду в ключевых органах-мишенях GVHD еще до попадания туда донорских аллореактивных Т-клеток, предотвращает повреждение тканей, поддерживает состав кишечной микробиоты и существенно улучшает выживаемость без необходимости длительной иммуносупрессии. При этом противоопухолевый GVL-эффект сохраняется.
Нобелевская премия-2025. Тормоз для иммунной системы
0
