Нобелевская премия-2025. Тормоз для иммунной системы

Иммунная система защищает организм от патогенов и от его собственных клеток с опасными мутациями, например, вызывающими онкотрансформацию. Но иммунная система может атаковать и здоровые клетки, например, из-за сходства между антигенами микроорганизма и собственными антигенами. Чтобы предотвратить подобные атаки, существуют системы контроля, действующие на нескольких уровнях.

Центральная иммунная толерантность (отрицательный отбор) — это уничтожение развивающихся Т- и В-лимфоцитов, способных реагировать на собственные антигены организма. У млекопитающих В-клетки созревают в костном мозге, а Т-клетки – в тимусе. Рецепторы этих клеток формируются путем случайной перестройки кодирующих участков, и их разнообразие огромно — теоретически их может быть более 10 в 15 степени. Поэтому они способны распознать любой патоген, даже новый, как, например, SARS-CoV-2. В то же время часть их может распознавать антигены собственных клеток — такие В- и Т-клетки погибают от апоптоза и не выходят в кровоток.

Однако механизм центральной толерантности не может предотвратить все аутоиммунные реакции. Поэтому существует периферическая иммунная толерантность. Лауреаты Нобелевской премии по физиологии и медицине 2025 года идентифицировали ее ключевой компонент — регуляторные Т-клетки, которые модулируют активность других клеток иммунной системы, а также исследовали регуляцию их развития.

В 1980-1990-е годы было известно о существовании Т-хелперов — клеток-«помощников», которые обнаруживают вторжение патогена и участвуют в различных типах иммунного ответа. Т-киллеры, также известные как цитотоксические клетки, уничтожают клетки, инфицированные патогенами, или опухолевые клетки; в обоих случаях они реагируют на фрагменты вирусных или мутантных белков, которые клетка «предъявляет» на своей поверхности с помощью HLA. (Сейчас в научной литературе Т-хелперы чаще называют CD4+ T-клетками, а Т-киллеры — CD8+ T-клетками, по рецепторам на их поверхности).

Были описаны и другие типы клеток иммунной системы — но регуляторные Т-клетки, способные гасить, а не активировать иммунный ответ, долго не удавалось идентифицировать. В 1970-е годы было выдвинуто предположение о существовании Т-супрессорных клетках, подавляющих реакции иммунной системы, но в итоге методологически слабые работы и отсутствие убедительных доказательств скомпрометировали данное направление.

Симон Сакагути работал в Исследовательском институте онкологического центра Аичи в Нагое (Япония). Ранее его старшие коллеги удаляли тимус у новорожденных мышат; предполагалось, что это снизит у них количество клеток и ослабит иммунную систему. Однако если тимус удаляли мышатам в возрасте трех дней, их иммунная система оказывалась чрезмерно агрессивной, у животных развивались аутоиммунные заболевания.

Чтобы понять механизмы этого явления, в начале 1980-х годов Симон Сакагути выделил зрелые Т-клетки от генетически идентичных мышей, и ввел их мышам без тимуса. Как ни парадоксально, Т-клетки защищали мышей от аутоиммунных заболеваний. Этот и другие подобные результаты убедили Сакагути в том, что у иммунной системы должен быть некий предохранительный механизм, связанный с определенным типом Т-клеток.

В эксперименте, в котором Сакагути защитил мышей от аутоиммунных заболеваний, он использовал CD4+ Т-клетки. Это доказывало, что именно подтип CD4+Т-клеток не активирует иммунную систему, а подавляет ее активность. В течение десятилетия он разрабатывал методы идентификации различных подтипов, и в 1995 году опубликовал статью о Т-клетках, которые защищали бестимусных мышей (BALB/c athymic nude) от аутоиммунных заболеваний. Помимо CD4, эти клетки несли на своей поверхности белок CD25 (CD4+CD25+ Т-клетки). Они были названы регуляторными Т-клетками (термин «Т-супрессоры» оставался скомпрометированным).

Однако их существование вызывало сомнения до открытий Рамсделла и Брункоу. Они исследовали линию мышей, выведенную в 1940-х годах в Ок-Ридже, штат Теннесси, в лаборатории, которая была частью Манхэттенского проекта и изучала воздействие радиации на живые организмы. Самцы этой линии рождались с шелушащейся кожей, сильно увеличенной селезенкой и лимфатическими узлами и жили всего несколько недель. Линию мышей и мутацию назвали scurfy. Было понятно, что мутантный ген локализован в Х-хромосоме; самки мышей, имеющие две Х-хромосомы и гетерозиготные по этой мутации, оказались жизнеспособными.

Мэри Брункоу и Фред Рамсделл работали в биотехнологической компании Celltech Chiroscience в Ботхелле (штат Вашингтон), которая разрабатывала препараты против аутоиммунных заболеваний. Их заинтересовала мутация scurfy, поскольку она сопровождалась атаками иммунной системы на ткани организма.

Поиск гена с мутацией в 1990-е годы был сложной задачей. Длина Х-хромосомы мыши — около 170 млн п.н., и поиск мутантного гена требовал «творческого использования инструментов молекулярной биологии той эпохи», как говорится в пресс-релизе Нобелевского комитета. Брункоу и Рамсделл с коллегами сузили область поиска до 500 000 п.н., провели ее картирование и установили, что она содержит 20 потенциальных генов. Они поочередно проверяли каждый, и мутация scurfy оказалась в 20-м из них. В экспериментах по скрещиванию мышей scurfy со спепиально созданными трансгенными мышами, имеющими различное число копий этого гена, рождались здоровые мышата-самцы.

Ранее этот ген не был известен, но он оказался сходным с генами белков FOX (forkhead box). Это транскрипционные факторы, которые регулируют активность генов, участвующих в росте, пролиферации, дифференцировке и продолжительности жизни. Открытие мышиного гена Foxp3 было описано в 2001 году в журнале Nature Genetics.

          © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén   

В том же году авторы выявили причину редкого тяжелого врожденного заболевания у людей — Х-сцепленного синдрома иммунной дисрегуляции (IPEX). Из-за сцепленности с Х-хромосомой и сходства симптомов они выдвинули гипотезу, что эта патология у человека может быть связана с геном-гомологом мышиного Foxp3. У человека этот ген уже был описан. Брункоу и Рамсделл обратились к педиатрам из разных стран, работающих с этим заболеваниям, получили образцы от мальчиков с IPEX и обнаружили у них мутации   в гене FOXP3.

Симон Сакагути, а затем и другие исследователи доказали, что ген FOXP3 контролирует развитие регуляторных CD4+CD25+Т-клеток. Продукт этого гена — транскрипционный фактор, управляющий экспрессией генов, необходимых для развития и функции именно этого подтипа Т-клеток. Мутации в FOXP3 могут привести к исчезновению периферической иммунной толерантности и аутоиммунным патологиям.

Роль регуляторных Т-клеток не всегда положительная. Опухоли способны привлекать большое количество регуляторных Т-клеток, защищающих их от иммунной системы. Для лечения рака необходимо помешать этому процессу. При аутоиммунных заболеваниях, напротив, у пациента стимулируют продукцию регуляторных Т-клеток, например, вводя им интерлейкин-2 (белок CD25, характерный для Treg, как раз и является субъединицей его рецептора). Аналогичный подход может снизить вероятность отторжения органа после трансплантации.

Проводятся эксперименты по размножению регуляторных Т-клеток ex vivo с последующим возвращением в организм пациента. В некоторых случаях исследователи также модифицируют Т-клетки, добавляя на их поверхность антитела, которые направляют их в определенный орган, который надо защитить от атак иммунной системы. В настоящее время проводится более 200 клинических исследований, в которых тем или иным образом модифицируются регуляторные Т-клетки.

Таким образом, открытия лауреатов этого года принесли принципиально новые фундаментальные знания о регуляции и контроле иммунной системы. В 2017 году Рамсделл и Сакагути вместе с Александром Руденским (который, в частности, показал вместе с коллегами, что инактивация Foxp3 у мышей вызывает фенотип, подобный scurfy) получили премию Крафорда роль регуляторных Т-клеток в развитии полиартрита. «Я верю, что это воодушевит иммунологов и медиков применять регуляторные Т-клетки для лечения различных иммунологических заболеваний», — сказал Симон Сакагути. Его статья о регуляторах FOXP3, которые могут улучшить свойства Treg, выращенных in vitro, вышла в марте 2025 года.

Фред Рамсделл в настоящее время — научный консультант Sonoma Biotherapeutics. Симон Сакагути — заслуженный профессор Университета Осаки и почетный профессор университета Киото. Мэри Брункоу работает в Институте системной биологии (Сиэтл, США).

Идентифицирована популяция регуляторных T-клеток, защищающих плод от иммунной системы матери