Репрограммированные нейроны из клеток кожи оказались лучшей моделью болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона — одно из самых распространенных нейродегенеративных расстройств наряду с болезнью Альцгеймера. Его патогенез связан с накоплением неправильно свернутого и фосфорилированного белка альфа-синуклеина и гибелью дофаминергических нейронов мозга. Это приводит к тяжелым прогрессирующим нарушениям моторики и другим симптомам.

Для исследования патогенеза болезни Паркинсона и создания терапии используются различные модели — как животные, так и клеточные. Среди последних выделяют клеточные культуры на основе индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC). Однако они имеют один недостаток: «обращение» их дифференцировки приводит к потере специфических характеристик нейронов, в том числе связаных со старением.

Решением может стать новый подход, предложенный международным коллективом ученых в Stem Cell Reports. Авторы получили функциональные индуцированные дофаминергические нейроны (iDAN) из фибробластов, взятых у пациентов со спорадической формой болезни Паркинсона. Такие нейроны сохраняют многие свойства фибробластов, включая ассоциированные с возрастом изменения в эпигенетических часах, транскриптоме и микроРНК, повреждения ДНК, длину теломер и дефекты митохондрий.

Ученые провели скрининг десяти генов-факторов дифференцировки, участвующих в нормальном развитии дофаминергических нейронов и экспрессируемых в соответствующих структурах среднего мозга. Они выбрали комбинации, которые использовали для репрограммирования фибробластов 18 пациентов со спорадической болезнью Паркинсона и десяти здоровых контролей. Соответствие полученных клеток фенотипу дофаминергических нейронов подтвердили с помощью специфического красителя MAP2.

Клетки хорошо воспроизводят свойства стареющих нейронов доноров с болезнью Паркинсона, в том числе сниженный уровень опосредованной шаперонами аутофагии. При этом запускаемая стрессом аутофагия в них приводит к характерному накоплению макроаутофагических структур. Также в полученных клетках обнаружен фосфорилированный альфа-синуклеин — ключевой молекулярный маркер болезни Паркинсона. В то же время соответствующий патологический фенотип не был отмечен у нейронов, полученных через iPSC.

Авторы подчеркивают, что новая клеточная модель болезни Паркинсона воспроизводит возрастные изменения, которые имелись у донора, и развивает патологический фенотип за 25 дней. К тому же напрямую репрограммированные фибробласты намного проще получить, чем культуры на основе iPSC.