Рецидивы лейкемии после пересадки стволовых клеток связаны с изменениями экспрессии в опухолевых клетках

Исследователи обнаружили транскрипционную сигнатуру, связанную с рецидивом лейкемии, у пациентов, перенесших трансплантацию стволовых клеток. Изменение экспрессии генов помогает опухолевым клеткам избегать иммунного ответа.

Изображение
Jarun Ontakrai | Shutterstock.com

Пересадка аллогенных (донорских) кроветворных клеток — распространенный способ лечения лейкемии, но для этого метода характерна высокая частота рецидива. Чтобы понять причины, команда ученых из Научного института Сан-Рафаэль (Милан, Италия) под руководством Луки Ваго проанализировала изменения в геноме и уровне экспрессии генов с течением времени у нескольких десятков пациентов с острым миелоидным лейкозом, которых лечили пересадкой аллогенных кроветворных клеток. Анализировали образцы, взятые при постановке диагноза, при рецидивах после хемотерапии или после трансплантации; из образцов для исследования изолировали лейкемические клетки. Работа опубликована в Nature Medicine.

Всего было найдено 110 генов, чья экспрессия изменилась. Среди них было аномально много генов, отвечающих за иммунные процессы. Эффективность лечения методом пересадки аллогенных кроветворных клеток обусловлена тем, что иммунный ответ обеспечивают донорские клетки. Т-клетки донора в норме уничтожают раковые клетки, но в случае рецидива этого не происходит. Поэтому исследователи рассмотрели изменения в генах, отвечающих за регуляцию Т-клеток.

Оказалось, что многие активаторы Т-клеток (например, рекрутирующий Т-клетки белок интегрин) после трансплантации экспрессируются меньше, тогда как экспрессия ингибиторов не изменилась (за исключением гена белка B7-H3, чья экспрессия выросла). Это подтвердил и анализ образцов другой группы пациентов методом иммунофенотипирования.

Также экспрессия была пониженной у генов главного комплекса гистосовместимости класса II (HLA). Т-клетки пациента, у которого этот комплекс был подавлен после пересадки, могли распознать только лейкемию до пересадки, но не раковые клетки рецидива. Восстановить экспрессию этих генов удалось при помощи добавления в клеточную культуру белка IFNγ (интерферон-гамма).

В то же время экспрессия генов белков PD-L1, PVRL2 и CD80 выросла. PD-L1 — ингибитор Т-клеток, и введение антитела к нему увеличило их количество и их активность по подавлению раковых клеток (этот эксперимент проводился в клеточной культуре).

Та же группа авторов опубликовала статью в Nature Communications об исследовании ингибирующих рецепторов Т-клеток в костном мозге пациентов с рецидивом или стойкой ремиссией после трансплантации. При рецидиве у Т-клеток обнаружены маркеры истощения, отсутствующие у пациентов в ремиссии. Это еще раз подчеркивает роль иммунной дисфункции в развитии рецидива.

Исходя из этих данных, можно предложить способы потенциальной терапии рецидива лейкемии, в зависимости от того, подавлена ли экспрессия активаторов Т-клеток или белков HLA. «Понимание того, какой из этих механизмов стоит за конкретным рецидивом, позволит врачам назначить пациентам конкретное лечение, основанное на стратегии избегания, применяемой раковыми клетками», — объясняет Лука Ваго. Восстановлению активности Т-клеток из пересаженных кроветворных клеток может помочь блокада иммунных чекпойнтов (систем контроля иммунного ответа, необходимых для борьбы с аутоиммунными реакциями и чрезмерной активацией иммунной системы), а пациентам с подавленной экспрессией HLA поможет возбуждение слабой хронической иммунной реакции «трансплантат против хозяина», так как эта реакция повышает уровень IFNγ.

Источники

Cristina Toffalori, et al. // Immune signature drives leukemia escape and relapse after hematopoietic cell transplantation // Nature Medicine (2019) , 2019; DOI: 110.1038/s41591-019-0400-z

Maddalena Noviello et al. // Bone marrow central memory and memory stem T-cell exhaustion in AML patients relapsing after HSCT. // Nature Communications 10: 1065, DOI: 10.1038/s41467-019-08871-1

Пресс-релиз

Добавить в избранное

Комментарии

Вам будет интересно