Риск развития шизофрении связан с нейрогенезом

Шизофрения — это психическое расстройство с высокой степенью наследуемости. С шизофренией ассоциированы разнообразные генетические вариации, от распространенных однонуклеотидных полиморфизмов до редких мутаций. Ранее было показано, что эти вариации влияют на экспрессию генов в головном мозге на ранних этапах формирования нервной системы.

Авторы новой работы сосредоточились на мутациях в единичных генах, предположительно участвующих в регуляции развития человеческого мозга. Особое их внимание привлек ген DLG2. В предыдущих исследованиях были идентифицированы множественные независимые делеции в этом гене у пациентов с шизофренией и расстройствами аутистического спектра (РАС). Матричная РНК DLG2 регистрируется у эмбрионов человека уже на восьмой неделе и обнаруживается на всех стадиях дифференцировки in vitro от эмбриональных стволовых клеток до кортикальных проекционных нейронов. Продукт DLG2 — белок, участвующий в образовании комплексов NMDA-рецепторов, принимающих участие в регуляции различных форм синаптической пластичности.

Исследователи нокаутировали ген DLG2 в линии эмбриональных стволовых клеток человека с помощью системы CRISPR-Cas9. В течение 60 дней клетки DLG2^-/- и клетки дикого типа дифференцировали до зрелых возбуждающих нейронов коры, регистрируя изменение их фенотипа и сравнивая экспрессию генов в двух линиях. Затем наборы генов, экспрессия которых в клетках DLG2^-/- отличалась от таковой в клетках дикого типа, проанализировали на наличие мутаций, повышающих риски возникновения шизофрении и других психических расстройств. При анализе ученые опирались на данные актуальных GWAS.

По результатам анализа и результатам дополнительных экспериментов in vitro ученые сделали вывод, что выключение DLG2 приводит к нарушению регуляции генов, контролирующих морфологию, движение и электрическую активность будущих кортикальных нейронов. Среди этих генов оказалось много таких, которые ранее были ассоциированы с шизофренией и другими серьезными психическими заболеваниями с ранним началом, например, расстройствами аутистического спектра и синдромом дефицита внимания и гиперактивности. Интересно, что с нарушением регуляции этих генов также связывают биполярное аффективное и большое депрессивное расстройства, которые проявляются в более зрелом возрасте. Риск их возникновения до сих пор не связывали с внутриутробными нарушениями развития нервной ткани.

По мнению авторов, некоторые биологические пути, впервые включенные в пренатальный период, могут оставаться активными и в более позднем возрасте, приводя к нарушению функции как развивающегося, так и зрелого мозга.