РНК-модифицирующий фермент дрожжей может превращаться в прион с регуляторной функцией

Псевдоуридинсинтаза Pus4 — высококонсервативный РНК-модифицирующий белок дрожжей Saccharomyces cerevisiae, его гомологи у млекопитающих и бактерий известны как TruB. Этот фермент превращает в псевдоуридин остаток уридина U55 в тРНК у бактерий, дрожжей и млекопитающих. Как показало недавнее исследование, опубликованное в журнале eLife, Pus4 может выступать в роли приона, который способствует активной пролиферации дрожжей, но сокращает продолжительность жизни клеток.

Авторы исследования установили, что временное повышение экспрессии Pus4 в дрожжевых клетках, растущих в среде с сульфатом цинка, приводит к тому, что дрожжи приобретают повышенный пролиферативный потенциал, причем это состояние эпигенетически наследуется. Первоначально ученые полагали, что наблюдаемый эффект опосредован белком Zrc1, участвующим в гомеостазе цинка: Zrc1 — один из самых частых партнеров Pus4 по белок-белковым взаимодействиям. Однако дрожжи с повышенной экспрессией Pus4 увеличивали свой пролиферативный потенциал почти на 60% и в отсутствие цинка в среде и связанного с ним стресса, причем этот фенотип по-прежнему наследовался при делениях. Авторы исследования обозначили фактор, обеспечивающий эпигенетическое наследование повышенного пролиферативного потенциала, как Big⁺ — от «better in growth».

Дальнейшие исследования показали, что фактор Big⁺ отрицательно сказывается на продолжительности жизни дрожжевых клеток. Эксперименты по состариванию культуры наивных, лишенных Big⁺, дрожжей и культуры дрожжей с Big⁺ показали, что на протяжении 80 дней эксперимента клетки с Big⁺ погибали существенно чаще, чем наивные клетки. Фактор Big⁺ увеличивает скорость пролиферации клеток и активизирует синтез белка в ущерб продолжительности их жизни. Кроме того, клетки, имеющие этот фактор, по размерам превосходят наивные клетки. Оказалось, что Big⁺ изменял экспрессию десятков генов, в том числе тех, которые регулируют пролиферацию и старение.

Эксперименты по спариванию клеток дрожжей и изучению наследования фенотипа, связанного с Big⁺, показали, что этот фактор имеет прионную природу и передается в том числе при спаривании дрожжевых клеток и последующем мейозе.

Окончательно прионную природу фактора подтвердили эксперименты с временным ингибированием шаперона Hsp70. В отсутствие активного Hsp70 фактор Big⁺ исчезал. Кроме того, для передачи Big⁺ был строго необходим белок Pus4. Авторы исследования смогли показать, что фактор Big⁺ есть не что иное, как прионная форма белка Pus4. В клетках Big⁺ изменялась его локализация: он находился не в ядрышке, а распределялся по цитоплазме. Интересно, что каталитическая активность Pus4 в этих клетках сохранялась, они могли превращать уридин тРНК в псевдоуридин.

Как показало компьютерное моделирование, стратегия «живи быстро, умри молодым» может быть благоприятной, если среда богата питательными веществами, а периоды их нехватки непродолжительны; в противоположной ситуации преимущество получают клетки, которые растут медленно и живут дольше. В дальнейшем авторы планируют экспериментально проверить, в какой степени фенотип Big⁺ быть материалом для отбора. Прионные механизмы могут быть еще одной эпигенетической формой контроля клеточного роста и метаболизма, поэтому очень важно узнать о них больше.