РНК-полимераза вируса гриппа: новое уязвимое место

Французские ученые исследовали механизмы коэволюции субъединиц РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса гриппа А. Оказалось, что для функционирования вируса важно не только взаимодействие между субъединицами, но и образование олигомеров полимеразы, в частности, димеров. Воздействие на это свойство полимеразы можно положить в основу антивирусной терапии.

Изображение:

Полимераза вируса гриппа — гетеротример. Субъединицы показаны разными цветами, отмечены аминокислоты, затронутые мутациями. Credit: PLOS Pathogens, 2019; 15 (10): e1008034; DOI: 10.1371/journal.ppat.1008034 | CC BY 4.0

Ежегодные эпидемии гриппа подталкивают исследователей к поиску новых вакцин и лекарств. В новой статье, опубликованной в PLOS Pathogens, были изучены некоторые механизмы взаимодействия между субъединицами вирусной полимеразы, влияющие на эффективность ее работы.

Геном вируса гриппа А состоит из восьми одноцепочечных фрагментов антисмысловой РНК, каждый из которых связан с тремя субъединицами (PB2, PB1 и PA) РНК-зависимой РНК-полимеразы, образующими гетеротример. Без полимеразы гриппа невозможна репликация генома вируса, так как подобного фермента нет в клетках хозяина, поэтому РНК-зависимая РНК-полимераза представляет интерес как потенциальная мишень для лекарств против вируса гриппа.

Ранее было показано, что полимеразные гетеротримеры могут взаимодействовать между собой, образуя олигомеры, и получена кристаллическая структура димера полимеразы (комплекса двух гетеротримеров). Однако оставалось неясным, является ли такое состояние функциональным, кроме того, механизмы взаимодействия между субъединицами полимеразы PB2, PB1 и PA не были детально изучены.

Чтобы исследовать эти вопросы, авторы работы, опубликованной в PLOS Pathogens, использовали явление реассортации — обмен сегментами генома между разными вирусами; реассортация происходит и в природных условиях при заражении организма двумя штаммами одновременно и повышает изменчивость вирусов. Они создали новый штамм вируса, который получил геномный сегмент, кодирующий белок PB2, от лабораторного штамма A/WSN/33 (WSN), а все остальные сегменты — от штамма A/PR/8/34 (PR8). Несмотря на высокую гомологию PB2 из вирусов двух штаммов (97%), эффективность заражения гибридным вирусом резко снизилась, а уровень димеризации полимеразы повысился. Однако через несколько поколений у потомков гибридного вируса возникали мутации в белках-субъединицах полимеразы. Благодаря этим мутациям возросла активность полимеразы, причем возрастание активности коррелировало со снижением уровня димеризации. Вероятно, это явление связано с оптимальным балансом между различными формами полимеразы.

Следовательно, димеризация вирусной полимеразы важна для эффективной репликации генома. Кроме того, три субъединицы полимеразы коэволюционируют и коэволюция оптимизирует не только их взаимодействия в составе гетеротримера, но и димеризацию. Авторы отмечают, что изменения в способности полимеразы образовывать димеры могут ограничивать реассортацию штаммов. Они также делают вывод, что участки субъединиц полимеразы, отвечающие за димеризацию, — перспективная мишень противовирусных лекарственных препаратов.

Источник

Chen K.-Y., et al. // Influenza virus polymerase subunits co-evolve to ensure proper levels of dimerization of the heterotrimer. // PLOS Pathogens, 2019; 15 (10): e1008034 DOI: 10.1371/journal.ppat.1008034

Добавить в избранное

Вам будет интересно