Токсическая реакция на CAR-T-терапию может объясняться генетической предрасположенностью

CAR-T-клеточная терапия совершила переворот в области лечения рака. Однако иногда она сопровождается развитием серьезных осложнений — синдрома высвобождения цитокинов (CRS) и синдрома нейротоксичности, ассоциированной с иммунными эффекторными клетками (ICANS). В отличие от традиционных препаратов, CAR-T-клетки готовятся индивидуально и несут в себе те же полиморфизмы, что и предковые T-клетки человека. Трудно предсказать их поведение в организме.

Исследования на мышах показали, что нокаут PTPN2 и некоторых других генов усиливает ответ на иммунотерапию. CRISPR- скрининг идентифицировал гены (например, CDKN1B), отвечающие за усиленную экспансию клеток в модели множественной миеломы. Важной задачей может быть изучение эффекта мутаций на поведение CAR-T-клеток в организме человека. Исследователи из США идентифицировали варианты, влияющие на клиническую токсичность и фармакокинетику аксикабтагена цилолеуцела в двух клинических испытаниях у пациентов с агрессивной лимфомой: ZUMA-1 (86 человек) и ZUMA-7 (150 человек). Для этого они провели полногеномное секвенирование зародышевой линии и корреляционный анализ биомаркеров, а также функциональный анализ.

Среди пациентов из ZUMA-1 у 39 проявились CRS или ICANS, у 39 таких состояний не регистрировалось (остальных участников исключили из анализа, они получали тоцилизумаб для профилактики). До CAR-T-терапии у этих двух групп не различались уровни провоспалительных цитокинов, связанных с CAR-T-токсичностью, — GM-CSF, IFN-γ, MCP-1 и TNFα. Группы не различались значимо по полу, возрасту и ответу на лечение. Исследователи секвенировали геномы только людей европейского происхождения для уменьшения погрешности, связанной со структурой популяции.

Поскольку биохимический и клинический фенотип CRS схож с фенотипом редкого гипервоспалительного синдрома — гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (HLH), авторы предположили, что герминальные варианты в генах, связанных с HLH, могут влиять на токсичность. Они выбрали 17 таких генов и охарактеризовали варианты зародышевой линии.

Оказалось, что герминальные варианты, нарушающие функцию STXBP2, чаще встречаются у пациентов, у которых развилась токсичность, по сравнению с контрольной группой. Все шесть пациентов, у которых эти герминальные варианты STXBP2 находились в гетерозиготе, находились в группе с токсичностью, тогда как все пациенты в контрольной группе имели дикий тип STXBP2. Эти варианты не были связаны с опухолеобразованием в целом.

Далее авторы провели работу на пациентах из ZUMA-7 (115 европейского происхождения, 71 с токсичностью и 44 без). У пациентов с герминальными вариантами в гене STXBP2 исходный уровень IFN-γ до инфузии CAR-T-клеток был выше, чем у остальной части группы пациентов с токсическими эффектами. А после инфузии у них были выше пики IFN-γ, IL-2Rα и TNFα.

Варианты в гене ADAMTSL3 чаще встречались у контролей. Это отрицательный регулятор TGFβ-сигналинга, так что он может обладать протективным эффектом к CAR-T-клеточной токсичности.

Варианты гена PTPN22, негативного регулятора сигналинга рецептора Т-клеток, были связаны с усилением экспансии CAR-Т-клеток — ключевым фактором эффективности терапии.

Таким образом, генетика зародышевой линии определяет безопасность и эффективность генно-модифицированных иммуноклеточных терапевтических препаратов. Это может быть полезным при дальнейшей разработке терапии и ведении пациентов.

Атаку CAR T-клеток друг на друга предотвратили с помощью редактирования оснований CRISPR-системой