Сердце после ишемии «починили» имплантацией новых кардиомиоцитов

При серьезных повреждениях миокарда, например, после инфаркта, сердце можно восстановить с помощью пересадки кардиомиоцитов. Реакцию иммунной системы на такую трансплантацию проанализировали авторы статьи в Nature, которые провели опыты на макаках-резусах, а затем охарактеризовали сердце человека, которому в рамках клинического исследования пересадили искусственно дифференцированные кардиомиоциты. Как и пересадка всего органа, такое лечение требует иммуносупрессивного режима, однако при его правильном подборе имплантированные кардиомиоциты приживаются и позволяют восстановить сосудистую сеть сердечной мышцы в области повреждения.

Credit:
123rf.com

Один из подходов к восстановлению поврежденной сердечной мышцы — это имплантация кардиомиоцитов. Однако проблематично удержать достаточное количество пересаженных кардиомиоцитов, чтобы они прижились и оказали терапевтический эффект, не вызывая аритмии и не трансформируясь в опухолевые клетки. Во многом эти затруднения связаны с реакцией иммунной системы. Авторы статьи в Nature детально изучили последствия такой имплантации на макаках, а затем проанализировали и человеческое сердце, подвергшееся пересадке кардиомиоцитов.

С учетом ограничений ксенотрансплантации и технических сложностей, связанных с аутотрансплантацией в клинике, эксперимент было решено поставить на крупной животной модели. Ученые выбрали макак-резусов (Macaca mulatta), для которых ранее уже получали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC). Они протестировали четыре линии iPSC и показали, что все они могут дифференцироваться в кардиомиоциты и стромальные клетки со свойствами фибробластов; выход дифференцировки превышал 90%. Кардиомиоциты обладали нормальной сократительной способностью.

Сначала применимость полученных клеток проверили на более мелких животных — иммунодефицитных крысах, у которых вызвали ишемию сердца. Крысам подсаживали жизнеспособные или облученные смертельной дозой радиации клетки сердца макак (кардиомиоциты и стромальные клетки, из которых сформировали небольшие тканеподобные структуры). Из них, как и ожидалось, прижились только здоровые клетки, при этом остаточных плюрипотентных клеток или тератом не наблюдалось.

Затем ученые провели аллогенную трансплантацию полученных клеток сердца макак-резусов уже самим макакам и убедились, что трансплантат приживается. Авторы задались вопросом, будет ли комбинированная иммуносупрессия (сочетание такролимуса и метилпреднизолона) способствовать длительному существованию подсаженных клеток в сердце. Как и предполагалось, аллотрансплантаты сохранялись в сердце макак под действием такролимуса и метилпреднизолона в течение шести месяцев. Отмена иммуносупрессивной терапии через три месяца приводила к отторжению трансплантата — авторы подчеркивают, что этим можно будет воспользоваться в клинической практике при возникновении нежелательных эффектов после пересадки. А вот замена такролимуса на циклоспорин — другой ингибитор кальциневрина, — как ни странно, не оказала надлежащего эффекта, причем отторгались не только аллогенные, но и аутологичные трансплантаты. Дальнейший анализ показал, что отторжение было связано с T-клеточным ответом.

Важно, что исследователи не наблюдали аритмии, образования опухолей, смертности или других нежелательных последствий, и таким образом подтвердили безопасность подхода на здоровых макаках. Следующим шагом стало тестирование метода при сердечной недостаточности. Авторы получили модель хронической сердечной недостаточности у макак-резусов, повредив им сердце ишемией-реперфузией. Затем животных рандомизировали на группы трансплантации и контроль. У макак, которым пересаживали дифференцированные клетки сердца, не наблюдалось острых последствий для здоровья, хотя такролимус вызывал типичные побочные эффекты у некоторых животных (отмечались повышение γ-глутамилтрансферазы, гипертриглицеридемия, гипергликемия и комбинированная гипонатриемия и гипохлоремия). Трансплантаты восстанавливали физиологические функции сердца — улучшалась сократительная способность миокарда, увеличивалась сниженная после повреждения фракция выброса левого желудочка.

Анализ иммунных клеток, выделенных из периферической крови, не выявил существенных различий в частоте и активации Т- и B-лимфоцитов, дендритных клеток или NK-клеток. Результаты электрокардиографии (ЭКГ-мониторинга) и гистопатологический анализ эксплантатов сердца не вызвали опасений по поводу безопасности проведенной имплантации.

Восстановление сердечной мышцы требует также восстановления сосудов. Магнитно-резонансная томография (МРТ) с гадолиниевым контрастом выявляла стабильную, хотя и ослабленную перфузию в течение наблюдения. Гистопатологические исследования через 3 или 6 месяцев после пересадки подтвердили нормальную васкуляризацию трансплантатов.

В доступе у исследователей также было сердце пациенки, успешно перенесшей трансплантацию тканей сердечной мышцы в рамках фазы 1/2 клинического исследования BioVAT-HF. После инфаркта в 2016 году у женщины развилась сердечная недостаточность, и тогда ей имплантировали 10 фрагментов ткани — в общей сложности 400 миллионов кардиомиоцитов — в сердечную мышцу. Кардиомиоциты прижились на миокарде, хотя и были мельче, чем «родные» кардиомиоциты пациента. Отмечалась инфильтрация иммунными клетками, несмотря на иммуносупрессивную терапию. Она обычно наблюдается у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, и требует дальнейшего внимания для улучшения клинических исходов.

Длительное наблюдение, проведенное на клинически значимой модели крупных животных — макак-резусов — подтвердило стабильную и функциональную реваскуляризацию, которая служит одним из ключевых факторов восстановления миокарда. Исследователи подчеркивают отсутствие неприемлемых побочных эффектов, таких как аритмия или опухолеобразование. Полученные данные доказывают перспективность алло- и аутологичной трансплантации тканей сердечной мышцы при сердечной недостаточности.



Желудочковое вспомогательное устройство ускоряет регенерацию кардиомиоцитов в шесть раз

Источник

Jebran, AF., et al. Engineered heart muscle allografts for heart repair in primates and humans. // Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-024-08463-0

Добавить в избранное