Сигнальный путь RANK обуславливает резистентность люминального рака молочной железы

Около 70% всех случаев рака молочной железы (РМЖ) составляют люминальные подтипы, характеризующиеся экспрессией рецепторов к эстрогену и/или прогестерону. На ранних стадиях этим подтипам свойственен хороший прогноз, однако в случаях прогрессирующего рака он становится неблагоприятным с 4-летней выживаемостью лишь у 35,9% пациенток. В настоящее время стандартный подход к лечению ER⁺ HER2^─ рака МЖ — это комбинация эндокринной терапии (ET) с ингибиторами циклинзависимых киназ 4/6 (CDK4/6i). К сожалению, до 20% пациенток не реагируют на такое лечение первой линии, и у большинства развивается клиническая резистентность в течение двух лет после начала терапии. Авторы исследования, опубликованного в Cell Reports Medicine, изучили один из возможных механизмов развития резистентности к CDK4/6i и его связь с сигнальным путем RANK.

Рецептор-активатор ядерного фактора-kB (RANK) входит в семейство рецепторов фактора некроза опухоли (TNFR). При его активации лигандом (RANKL) привлекаются связанные с TNFR цитоплазматические факторы и активируются пути NF-κB, N-концевой киназы c-Jun (JNK), p38 и других регуляторных молекул. Путь RANK служит важным медиатором морфогенеза и канцерогенеза рака молочной железы, в основном трижды негативного подтипа. Его роль в развитии люминального рака была только недавно открыта этим же исследовательским коллективом — ученые обнаружили, что при оверэкспрессии RANK активировался агрессивный фенотип опухоли.

В новой работе авторы описали связь этого рецептора с резистентностью опухолевых клеток к ингибиторам циклинзависимых киназ 4/6. Для этого они оценили чувствительность двух клеточных линий люминального РМЖ к трем препаратам на основе CDK4/6i (палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб) и сравнили с чувствительностью тех же линий, оверэкспрессирующих RANK. Выяснилось, что повышенная экспрессия RANK сопровождалась высокой резистентностью. 

Обработка клеток ингибиторами RANKL (OPG-Fc), которые блокировали сигналинг RANK, полностью восстанавливала чувствительность к ингибиторам CDK4/6 и продлевала арест в G0/G1 фазе. Ученые установили, что OPG-Fc эффективно снижал резистентность клеток, оверэкспрессирующих RANK, к специфическим CDK4i, но не влиял на клеточный цикл при использовании отдельно от RANK. Ингибирование пути RANK также снижало резистентность клеток к комбинированной терапии CDK4/6i + ET.

Чтобы проверить эффективность комбинации CDK4/6i+ET+OPG-Fc in vivo, ученые использовали модель мышиного ксенотрансплантата. Результаты согласовались с полученными in vitro данными: опухоли, оверэкспрессирующие RANK, были резистентны к CDK4/6i+ET, тогда как комбинация CDK4/6i+ET+OPG-Fc вызывала их регрессию.

Ученые также оценили уровень маркеров пролиферации Ki67 и p-Rb в резистентных опухолях и провели анализ функционального обогащения по транскриптомным данным. Результаты этого исследования выявили сниженные уровни пролиферации. Дополнительный анализ транскриптомного профиля также выявил избыточную активацию интерферонового ответа.

Чтобы получить клинические доказательства связи между активацией RANK и интерфероновым ответом у пациентов, получавших CDK4/6i, исследователи проанализировали общедоступную базу данных, составленную по клиническим испытаниям этих препаратов. Данные об экспрессии генов показали, что повышенная метагеномная экспрессия RANK, наблюдающаяся до терапии CDK4/6i, приводила к резистентности. Кроме того, резистентность и экспрессия RANK увеличивались после лечения у пациентов, ответивших на терапию. Ученые подтвердили это в опытах на клеточных линиях с приобретенной резистентностью к CDK4/6i. 

Применение ингибиторов лиганда RANK восстанавливало чувствительность к CDK4/6i in vitro и in vivo. Важно, что эти ингибиторы также восстанавливали чувствительность у клеток с приобретенной резистентностью и предотвращали ее развитие при использовании в комбинации с CDK4/6i.

На основании этих результатов авторы предполагают, что фармакологическое ингибирование сигнального пути RANK, к примеру, с помощью денозумаба (моноклонального антитела к RANKL, одобренного для лечения остеопороза и предотвращения метастазирования в кости), может стать дополнением к ET+CDK4/6i терапии. Однако для этого требуются дальнейшие клинические исследования.

Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR участвует в развитии резистентности при метастатическом РМЖ