Силовые тренировки запускают механизм удаления поврежденных компонентов клеток

Мышцы и нервы — активно работающие органы, и компоненты их клеток постоянно изнашиваются. В устранении поврежденных компонентов участвуеть белок BAG3. Исследовательская группа под руководством профессора Йорга Хёфельда из Института клеточной биологии Боннского университета показала, что силовые тренировки активируют BAG3 в мышцах.

BAG3 запускает селективную аутофагию с помощью шаперонов — белков, которые возвращают нативную конформацию белкам, потерявшим ее под влиянием стресса, а в случае необратимого повреждения направляют их на утилизацию. Белок BAG3 связывает шапероны семейства белков теплового шока 70 кДа (HSP70) с малыми белками теплового шока (sHSP). В свою очередь, связанная с шапероном убиквитинлигаза прикрепляет к белку убиквитиновую метку, он заключается в мембранный мешок, и образуется аутофагосома, а после слияния с лизосомой — аутолизосома, в которой и перерабатываются клеточные отходы.

Работа этой системы важна для долгосрочного функционирования мышечных тканей, однако она активна не только в мышцах. Мутации в BAG3 могут привести к заболеванию нервов, известному как синдром Шарко–Мари–Тута. Это наследственная нейропатия — болезнь, при которой поражаются двигательные и чувствительные периферические нервные волокна, развивается слабость и атрофия мышц, теряется подвижность конечностей.

«Нарушение системы BAG3 действительно вызывает быстро прогрессирующую мышечную слабость у детей, а также сердечную недостаточность — одну из наиболее распространенных причин смерти в индустриальных западных странах», — объясняет Йорг Хёфельд.

Особенность BAG3 в том, что он активируется не фосфорилированием, как многие другие белки, а удалением фосфатных групп. Как показал протеомный анализ, в неработающих мышцах BAG3 фосфорилируется, а после активных тренировок дефосфорилируется. В новом исследовании авторы показали, что BAG3 дефосфорилируется по нескольким аминокислотным остаткам в ответ на механические силы, которые приложены к клеткам извне или генерируются изнутри.

Добровольцы (семь молодых мужчин и одна женщина) выполняли интенсивные силовые упражнения — жимы ногами, прыжки, тренировки на лестнице и т.п., — к которым не были предварительно адаптированы. Во второй фазе эксперимента проводили 12 сеансов упражнений с более низкой интенсивностью, а потом снова давали большую нагрузку. Из биопсийных образцов мышц бедра получали белки для дальнейших исследований.

С помощью антитела к одному из аминокислотных остатков белка BAG3, с которым взаимодействует фосфатная группа, авторы показали, что после нагрузки без адаптации по этому сайту происходит дефосфорилирование. Но оно ослаблялось, если нагрузке предшествовали тренировки. Аналогичный процесс наблюдался и в мышечных трубках мышей, которые заставляли сокращаться с помощью электрической стимуляции, и в клетках гладких мышц крысы, которые выращивали на эластичном субстрате и деформировали механически.

Авторы показали в экспериментах на клетках HeLa и клетках крысиных гладких мышц в культуре, что дефосфорилирование BAG3, вызванное мутациями или механическим воздействием, стимулирует образование комплекса для селективной аутофагии с помощью шаперонов (chaperone-assisted selective autophagy, CASA) и активирует его. Для этого необходимы малые ГТФазы RAB, известные как регуляторы внутриклеточного мембранного транспорта и компартментализации в эукариотических клетках.

Мышечные трубки мышей обрабатывали соединениями, нарушающими потенциал мембраны митохондрий, чтобы индуцировать их утилизацию (митофагию), и это также запускало дефосфорилирование и активацию BAG3.

Мутации в RAB7A, а также в HSPB1, HSPB8 и BAG3 вызывают нейропатию Шарко–Мари–Тута второго типа (CMT2), которая характеризуется потерей периферических нейронов. В клетках пациента, у которого RAB7A содержит вызванную мутацией замену L129F, патологически повышена активация CASA.

Чтобы определить фосфатазы, активирующие BAG3, Хёфельд начал сотрудничать с химиком и клеточным биологом Майей Кён из Фрайбургского университета. «Определение задействованных фосфатаз — ключевой шаг к продолжению разработки веществ, способных влиять на активацию BAG3 в организме», — говорит Майя Кён. Это исследование может открыть новые терапевтические возможности для лечения мышечной слабости, сердечной недостаточности и нервных заболеваний.

В работе участвовали спортивные физиологи Немецкого спортивного университета Кельна и Университета Хильдесхайма. Профессор Себастьян Гелерт из Хильдесхайма подчеркивает пользу полученных результатов для спортсменов и всех, кто интенсивно тренируется: «Теперь мы знаем, какой уровень интенсивности силовых тренировок необходим для активации системы BAG3, поэтому можем оптимизировать программы тренировок для лучших спортсменов и помогать пациентам на физиотерапии лучше наращивать мышечную массу». Он добавил, что эти данные будут использованы при подготовке олимпийской сборной.

Исследование BAG3 поддерживает в том числе Немецкое космическое агентство. «BAG3 активируется под действием механической силы. Но что произойдет, если механическая стимуляция не будет иметь места? Например, у астронавтов, живущих в условиях невесомости, или у обездвиженных пациентов интенсивной терапии, находящихся на искусственной вентиляции легких?» — говорит Йорг Хёфельд. Препараты, активирующие этот белок, могут помочь избежать атрофии мышц, поэтому команда Хёфельда готовит эксперименты для проведения на борту Международной космической станции.

Работающие мышцы синтезируют вещество, побуждающее продолжить движение