«Синдром медоносной пчелы» у раковых клеток делает их чувствительными к маннозе

Манноза — это моносахарид, который участвует в метаболизме многих организмов, в том числе человека. Однако манноза токсична для медоносных пчел, а также для раковых клеток, прежде всего для тех, у которых, как и у пчел, в дефиците фермент маннозофосфатизомераза (MPI), необходимый для расщепления этого углевода. Почему манноза убивает пчел, известно: из-за отсутствия MPI в их организме накапливается маннозо-6-фосфат, который ингибирует метаболизм глюкозы и тем самым препятствует синтезу АТФ. Этот метаболический сбой называется «синдромом медоносной пчелы». Однако до сих пор не было понятно, обусловлено ли противоопухолевое действие маннозы дефицитом АТФ, или в раковых клетках реализуется другой механизм. Ответ на этот вопрос нашли японские исследователи, статья которых опубликована в eLife.

Исследование проводили на клетках MPI-KO HT1080 — клетках фибросаркомы, у которых нокаутировали ген фермента MPI. Деление клеток с нокаутом прекращалось в присутствии маннозы, тогда как родительские клетки не были к ней чувствительны. Кроме того, в MPI-KO HT1080 в присутствии маннозы накапливались маннозо-6-фосфат и гексозо-6-фосфат и повышалась их чувствительность к ингибиторам репликации ДНК (например, цисплатину и доксорубицину). В отсутствие ингибиторов их деление было замедленным. Аналогичные результаты авторы получили на клетках HeLa с нокаутом MPI.

Оказалось, что в присутствии маннозы останавливается синтез ДНК в репликативных вилках. Авторы предположили, что это происходит из-за дефицита АТФ, и действительно, такой дефицит в клетках наблюдался, но изменения затронули и другие аспекты метаболизма. В частности, резко снизились концентрации дезоксирибонуклеозидтрифосфатов (dNTP), из которых и синтезируется ДНК.

Эксперименты с глюкозой, несущей радиоактивную метку, показали, что в клетках с нокаутом MPI манноза замедляла продукцию фосфорибозилпирофосфата (ФРПФ), который, как донор рибозы, необходим для биосинтеза нуклеотидов. Интересно, что концентрации рибонуклеотидов не снизились или снизились в меньшей степени.

Чтобы подтвердить, что замедление клеточного цикла и чувствительность к ингибиторам репликации вызвана именно снижением концентрации dNTP, исследователи ингибировали их синтез с помощью гидроксимочевины и увидели сходные эффекты.

Авторы также провели протеомный анализ клеток MPI-KO HT1080 с маннозной нагрузкой и без. Воздействие маннозы подавляло экспрессию белков, связанных с клеточным циклом и репликацией (в частности, хеликазы Mcm 2–7) и некоторых белков рибосом, а экспрессия белков запрограммированной клеточной гибели активировалась. Это может дополнительно повышать уязвимость клеток к химиотерапии.

Авторы статьи обсуждают возможность использования маннозы в качестве сопутствующей терапии, повышающей активность химиотерапевтических препаратов против раковых клеток, дефицитных по MPI.

Подавление праймазы-полимеразы может увеличить эффективность химиотерапии