Синтетические онколитические вирусы можно вводить внутривенно

Онколитические вирусы селективно убивают раковые клетки и вызывают воспаление в микроокружении опухоли, что делает их привлекательными кандидатами для терапии. Пока успешное применение таких вирусов продемонстрировали только при их введении непосредственно в опухоль. Внутривенно введение онколитических вирусов может повысить эффективность терапии, так как позволит охватить все опухолевые сайты, включая метастазы. Однако после внутривенного введения быстро образуются нейтрализующие антитела против вируса.

Исследователи из американской компании Oncorus, Inc. разработали платформу для доставки вирусной РНК с помощью липидных наночастиц. Она позволяет повторно вводить внутривенную вирусную иммунотерапию. Авторы назвали платформу синтетическим РНК-вирусом (Synthetic RNA virus). Ученые использовали два пикорнавируса — вирус долины Сенека (SVV) и вирус Коксаки A21 (CVA21). Их онколитическая активность и безопасность хорошо изучены.

Липидные наночастицы и вирусная РНК попадают в опухолевые клетки, после чего РНК реплицируется. Пораженная клетка выпускает множество инфекционных вирионов, которые распространяются локально, убивая близлежащие опухолевые клетки и привлекая иммунные клетки к микроокружению опухоли. Авторы оптимизировали липидные наночастицы так, чтобы они имели небольшие размеры (85 нм), были монодисперсными и эффективно энкапсулировали вирусную РНК.

Исследователи вводили синтетические вирусы с РНК SVV мышам с ксенографтами мелкоклеточного рака легких. Терапия значительно ингибировала рост опухолей; размер даже очень больших опухолей уменьшался, при этом масса тела не снижалась. Авторы подтвердили, что вирусы реплицировались в опухолевых клетках, и подобрали оптимальную дозировку. Эффективность CVA21 подтвердили на мышиной модели меланомы.

Синтетические вирусы с РНК SVV не вызывали значительных побочных эффектов у мышей с нейробластомами. Не изменялись вес, клинические признаки и результаты гистопатологии. Через 30 мин после инъекции липидные наночастицы обнаруживались во всех исследуемых тканях, но уже через 24 часа переставали детектироваться. Клиническая химия, включая функцию печени, не менялась. Сразу после введения терапии временно повышались уровни провоспалительных цитокинов, но система комплемента не активировалась. На наивных мышах авторы продемонстрировали минимальную и временную вирусную репликацию в легких, селезенке и печени.

Эффективность синтетического вируса, несущего РНК CVA21, проверили на трансгенных мышах, которые экспрессировали человеческий ген ICAM1 (чувствителен к инфекции CVA21). Неблагоприятных клинических признаков выявлено не было, при проверке гистопатологии были обнаружены небольшие изменения в печени, которые, по мнению авторов, были вызваны липидными наночастицами. Низкий уровень вирусной репликации был детектирован в селезенке, печени, легких, сердце и почках через два дня после инъекции, но уже через семь дней переставал выявляться.

Макаки-крабоеды также хорошо переносили инъекцию синтетическим вирусом с РНК SVV в дозировке, превышающей необходимую для терапевтического воздействия. В этих экспериментах ученые также исследовали фармакокинетику препарата. Они детектировали временные изменения параметров, отражающих состояние печени, и повышение уровней цитокинов.

В опытах на иммунодефицитных мышах авторы показали, что присутствие антител к SVV не препятствовало противоопухолевому действию синтетического вируса. Введение препарата модельным мышам с ортотопическими опухолями приводило к увеличению их выживаемости почти в два раза. Эффективность терапии также продемонстрировали на мышах, несущих ксенографты, полученные из образцов опухолей пациентов, а также на генетически модифицированных мышах. Также противоопухолевое действие можно усилить с помощью анти-PD-1 терапии.

Таким образом, синтетические РНК-вирусы показали хорошие результаты в доклинических испытаниях даже в присутствии нейтрализующих антител. Авторы говорят о том, полученные ими результаты позволяют планировать клинические испытания.