Создан каталог структурных вариаций генома человека

Ученые из Института Сенгера (Wellcome Sanger Institute) в Великобритании опубликовали каталог структурных вариаций генома по данным 911 человек из 54 популяций мира. Структурные вариации, затрагивающие 50 и более пар оснований, включают делеции (выпадения участка), дупликации (удвоения участка), вариации числа копий, инсерции (вставка участка), инверсии (поворот участка на 180 градусов). В ходе нескольких глобальных проектов по секвенированию геномов специалисты в большей степени концентрировались на однонуклеотидных полиморфизмах (SNP). В то же время структурные вариации тоже вносят немалый вклад в геномное разнообразие, а многие из них ассоциированы с теми или иными заболеваниями.

Авторы исследования секвенировали 911 геномов из коллекции Human Genome Diversity Project (HGDP), в которой хранятся клеточные линии от 1000 с лишним человек из более чем 50 популяций мира. Геномы секвенировали со средним покрытием 36х и картировали на референсный геном GRCh38. Авторы описали 126 018 структурных вариаций, 78% которых не были известны ранее. Среди них обнаружились как редкие варианты, так и достигающие высокой частоты в определенных популяциях.

Популяционная структура геномных вариаций в большей степени проявилась в делециях. По их особенностям прежде всего выделились континентальные группы, а также некоторые группы внутри континентов. Так, в пределах Африки мбути, бушмены и биака отделились от остальных народов. Другие классы геномных вариаций — инсерции, дупликации, вариации числа копий и инверсии — также продемонстрировали популяционную структуру, хотя и в меньшей степени.

Анализируя частоту вариаций в популяциях, ученые определяли, какие из них находятся под отбором. Например, делеция в гене HBA2 достигает частоты 86% у папуасов, живущих на равнине, но полностью отсутствует у высокогорных папуасов. Эта делеция связана с устойчивостью к малярии, которая распространена в низинах. Некоторые популяционно специфические структурные вариации достигают высокой частоты не из-за положительного отбора, а из-за других факторов. Например, в популяции южноамериканских индейцев каритиана с частотой 40% встречается делеция размером 14 kb. Эта делеция инактивирует ген, кодирующий фермент, участвующий в расщеплении крахмала. Известно, что данный ген положительно отбирался в древних южноамериканских популяциях при их переходе к земледелию, так что отбор действовал против данной мутации. Но в последнее время популяция индейцев каритиана сокращается в численности, и эта неблагоприятная мутация повышает свою частоту за счет дрейфа генов. В африканской популяции мбути с частотой 54% встречается специфическая делеция, которая приводит к гиперреактивности иммунной системы и к аутоиммунным заболеваниям. Удивительно, но эта делеция по всем признакам находится под положительным отбором, и причина этого неясна.

Ученые сравнили выявленные структурные вариации с геномами неандертальца и денисовца, чтобы определить, есть ли среди них те, которые наши предки заимствовали от древних таксонов людей. Они нашли сотни вариаций, имеющихся в древних геномах и специфичных для африканцев. Вероятно, эти вариации присутствовали у наших общих предков, но были потеряны, когда современные люди вышли из Африки и прошли через бутылочное горлышко — сокращение численности популяции с потерей генетического разнообразия. Наряду с ними найдены вариации, которые имеются в древних геномах, но отсутствуют у африканцев. Их можно объяснить метисацией наших неафриканских предков с древними видами людей.

Исследование показало, что неандертальцы и денисовцы внесли некоторые функционально значимые структурные вариации в геном современного человека. Поскольку многие из таких вариаций вовлечены в работу иммунной системы, вероятно, они были связаны с адаптацией к патогенам, с которыми человек столкнулся после выхода из Африки.

Дупликация на хромосоме 16p12.2, эксклюзивная для популяций Океании, была заимствована из генома денисовцев. Авторы выяснили, что она затрагивает богатый генами регион, который ассоциирован с 1% случаев аутизма. В чем ее преимущества, из-за которых она могла оказаться под положительным отбором, непонятно. В популяциях Океании найдены и другие часто встречающиеся варианты, общие с денисовцами. По-видимому, они говорят об отдельном событии метисации с денисовцами с последующей изоляцией. Некоторые из них связаны с системой адаптивного иммунитета.

В популяциях индейцев суруи и пима обнаружена делеция, имеющаяся у неандертальцев. Этот вариант подавляет ген MS4A1, который играет важную роль в реакции на некоторые моноклональные антитела. Эта мутация, пишут авторы, поднимает вопрос о том, что терапия, разработанная для одних этнических групп, может быть неэффективной для других.

Авторы описали и вариации числа копий (copy number variants, CNV), среди которых они выделяют «runaway» дупликации («сбежавшие из-под контроля», бесконтрольно размножившиеся). К ним относятся гены, которые в норме имеются в одной копии или в малом числе копий, но в каких-то популяциях вдруг резко увеличиваются в числе, вероятно, в ответ на локальный отбор. Большая часть таких вариаций найдена в популяциях Африки. Так ген HPR, который в Центральной и Западной Африке достигает 9 копий, кодирует белок, ассоциированный с защитой от трипаносомы — возбудителя сонной болезни, распространяемого мухой цеце.

Двадцать пять геномов из разных популяций ученые секвенировали с покрытием 50х. При их анализе было найдено 1 643 вставок новых последовательностей (инсерций), в общей сложности 1.9 Mb, которые отсутствуют в референсном геноме. Наибольшее число таких новых инсерций обнаружилось в популяции бушменов. Гены, в которых нашли эти инсерции, вовлечены в том числе в иммунитет, метаболизм глюкозы и супрессию опухолей.

Исследование прокомментировал доктор Эд Холлокс, эксперт из Университета Лестера: «Результаты подтверждают концепцию, что адаптация человека к различным условиям среды включала потерю или приобретение генов, полную или частичную. Структурные вариации довольно трудно найти в геноме, и эта работа предоставляет хорошо описанную базу данных, которая может служить трамплином для будущих исследований».

Ученые пишут о необходимости включения найденных ими структурных вариаций в базы данных медицинской генетики, поскольку многие из них оказывают влияние на здоровье и чувствительность к лекарствам. Они пришли к выводу, что использование одного референсного генома недостаточно для полного исследования геномного разнообразия, и считают, что в каждой популяции нужно иметь эталонные геномы, секвенированные с высоким качеством.