Стандартная терапия острого миелоидного лейкоза применима для людей старше 80 лет

Терапия ингибитором BCL-2 венетоклаксом (venetoclax, VEN) в сочетании с гипометилирующим агентом (hypomethylating agent, HMA) стала стандартом в лечении острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у взрослых пациентов или пациентов, имеющих противопоказания для интенсивной химиотерапии. Однако она сопровождается осложнениями, включая продукцию красным мозгом новых клеток крови, подавление иммунитета, развитие инфекций, что ограничивает ее применение у людей преклонного и старческого возраста. Исследователи из США и Италии оценили, насколько эффективно и безопасно лечение VEN+HMA для пациентов старше 80 лет.

Ученые проанализировали электронные медицинские карты 154 пациентов с ОМЛ в возрасте 80-92 года (медианный возраст 82 года), которые проходили лечение VEN+HMA в шести медицинских центрах США и Италии с марта 2015 по апрель 2022: 83% участников получали венетоклакс в комбинации с азацитидином, 17% — с децитабином. Дозу лекарств определял лечащий врач, учитывая в том числе взаимодействие с противогрибковыми препаратами. Эффективность терапии оценивали по общей выживаемости, то есть времени от начала лечения до завершения наблюдений или смерти пациента, а также показателям ремиссии с разной степенью восстановления показателей крови, динамике дозы препаратов и продолжительности их приема. Одновременно проверяли безопасность лечения в отношении снижения числа клеток крови — анемии, нейтропении и тромбоцитопении.

Среди включенных в исследование людей впервые диагностировали ОМЛ у 77%, рецидивирующую форму—– у 10%, статус заболевания остальных участников не был установлен. У 44% пациентов, которым диагноз поставили впервые, развитию рака предшествовал миелодиспластический синдром (МДС) — нарушение кроветворной функции костного мозга. К 2017 году прогноз был благоприятным только для 8%, для половины (53%) он был неблагоприятным, для трети – средним, для 6% остался неизвестным.

Лечение проводили циклами по 35 дней. Для 67% пациентов первый цикл прошел в соответствии со стандартной схемой (400 мг венетоклакса на протяжении 28 дней), остальные с самого начала получали венетоклакс более короткое время. Для 72% в ходе лечения уменьшили дозировку или длительность приема венетоклакса либо увеличили длительность цикла. В среднем по когорте медианная конечная доза венетоклакса составила 400 мг на протяжении 21 дня цикла; у пациентов, продемонстрировавших ответ на лечение, дозу снижали до медианной 200 мг.

Медиана общей выживаемости составила 8,1 месяца, для ответивших на терапию пациентов – 13,2 месяца. При среднем наблюдении в 7,7 месяцев 23% пациента достигли стабильной ремиссии, а 20% продолжали получать VEN+HMA. У 20–25% всех пролеченных пациентов, или около 40% ответивших на лечение, наблюдалась длительная выживаемость (18,6 месяцев). Показатели смертности в течение 30 и 60 дней лечения достигли 8,5% и 17% соответственно. Авторы работы отметили, что ответ пожилых людей на лечение был сходен с таковым у более молодых.

Как показал статистический анализ, на выход в ремиссию и величину выживаемости влияли статус и прогноз ОМЛ, МДС, наличие у пациента мутаций, связанных с устойчивостью к венетоклаксу, и получение им ранее гипометилирующих агентов. Так, рецидивирующий ОМЛ с неблагоприятным либо средним прогнозом, которому предшествовал МДС и прием НМА, вместе с мутацией в гене-супрессоре опухолевого роста TP53 были сопряжены с худшими выживаемостью и ответом на терапию венетоклаксом с НМА. Мутации в NPM1, продукт экспрессии которого поддерживает стабильность генома и регулирует деление клеток, и благоприятный прогноз ОМЛ, напротив, были связаны с более высокой частотой положительного ответа и большей продолжительностью жизни пациентов. Показатели также были лучше у тех пациентов, кто в первом цикле получал венетоклакс на протяжении 28 дней; авторы работы объяснили это способностью более здоровых людей переносить полные дозы препарата.

Предложенная схема лечения снижала кроветворную функцию костного мозга, включая продукцию лейкоцитов, следствием чего могло быть ослабляление иммунных реакций. В результате терапии VEN+HMA у 50% пациентов развилась анемия, у 48% – тромбоцитопения (низкое число тромбоцитов), у 53% – нейтропения (низкое число нейтрофилов), а у 46% – нейтропения сочеталась с лихорадкой. Ученые предложили уменьшать дозу и продолжительность лечения для пациентов в группе риска, тем более что снижение дозы не оказывало негативного влияния на исходы и было связано с лучшей выживаемостью.

«Мы надеемся, что наши результаты убедят медицинских работников вдумчиво подбирать лечение для возрастных пациентов с ОМЛ, вместо того, чтобы раньше времени переводить их на терапию только НМА, поддерживающую терапию или хосписную помощь», — говорит Джастин Уоттс из Университета Майами, руководитель работы. Сами исследователи планируют изучить оптимальную дозу и схему лечения с учетом молекулярно-генетического подтипа пожилых людей, чтобы максимально улучшить их показатели здоровья.