Структура и заряд мембраны защищают иммунные клетки от саморазрушения

Цитотоксические Т-лимфоциты разрушают опухолевые и инфицированные клетки, выделяя токсичные вещества — перфорины и гранзимы, однако при этом не повреждаются сами. Причина в особом строении мембраны Т-лимфоцитов: качественный состав липидов препятствует встраиванию молекул перфорина и образованию пор, а остаточный перфорин связывается молекулами фосфатидилсерина клеточной мембраны и теряет свою функциональность.

Credit:
Christoph Burgstedt | Shutterstock.com

В настоящее время механизмы действия иммунной системы малоизучены, что сильно осложняет разработку безопасных и специфичных методов терапии. Группа исследователей из Онкологического центра Питера Маккалама (Мельбурн, Австралия) изучили механизмы самозащиты цитотоксических Т-лимфоцитов от ядовитых веществ, уничтожающих зараженные и раковые клетки.

Цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры) устраняют инфицированные и опухолевые клетки, формируя иммунологический синапс (контакт) с клеткой-мишенью и выделяя в нее токсичные вещества — перфорины и гранзимы. Молекулы перфорина встраиваются в мембраны клеток и образуют поры, через которые в клетку-мишень поступают гранзимы (сериновые протеазы), стимулирующие гибель клетки по пути апоптоза.

Было показано сами Т-киллеры в 10-100 раз более устойчивы к действию этих крайне токсичных веществ по сравнению с клетками-мишенями. Чтобы установить причины такой феноменальной резистентности, ученые проанализировали состав мембраны Т-лимфоцитов и ее способность связывать молекулы перфорина.

С помощью сканирующей атомно-силовой микроскопии они детально изучили воздействие молекул перфорина на модельные объекты — мембраны с известной организацией липидов в их составе. Было показано, что молекулы перфорина отталкиваются участками мембраны, богатыми сфингомиелином и холестерином (такие участки называют «жидкими упорядоченными»), но активно образуют поры на участках, содержащих фосфатидилхолин («жидких неупорядоченных»). Этот механизм действия впоследствии был подтвержден при изучении живых клеток.

Результаты проточной цитофлуориметрии показали, что, несмотря на отсутствие лизиса клетки и отталкивающие свойства мембраны Т-лимфоцитов, к их поверхности прикрепляется достаточно много молекул перфорина. Оказалось, что они связываются с фосфатидилсерином и другими отрицательно заряженными липидами в составе мембраны, однако в результате такого связывания теряют способность образовывать поры и становятся нефункциональными.

Изучение механизмов действия иммунной системы на опухолевые и инфицированные клетки позволяет разрабатывать более специфичные и эффективные виды терапий. В частности, исследование самозащиты Т-киллеров против действия токсичных веществ дает возможность предположить существование аналогичных механизмов защиты у опухолевых клеток, а это может объяснить устойчивость опухоли к действию клеток иммунной системы.

Источник

Jesse A. Rudd-Schmidt, et al. // Lipid order and charge protect killer T cells from accidental death. // Nature Communications, 2019, 10:5396; DOI: 10.1038/s41467-019-13385-x

Добавить в избранное

Вам будет интересно