Суточные циклы экспрессии генов человека зависят от пола и возраста

Трое исследователей из Швейцарии разработали алгоритм, с помощью которого определили циркадную фазу экспрессии генов для образцов 46 тканей, взятых от 914 человек. Они выявили тканеспецифичные отличия ритмов, а также вариации, связанные с полом и возрастом. Так, часы надпочечников опережают остальные органы, экспрессия генов у женщин более «ритмична», а с возрастом теряют ритмы гены коронарной артерии.

Credit:
123rf.com

Циркадные ритмы активности генов возникли в ходе эволюции как приспособление к 24-часовым суткам. Ритмы экспрессии хорошо описаны для модельных организмов, но данные о таких ритмах у людей ограничены. До сих пор не было ясно, как регулируются ритмы экспрессии тканеспецифичных генов и как они зависят от возраста и пола. Подход к этому вопросу предложили исследователи из Института биоинженерии Федеральной политехнической школы Лозанны (Швейцария). Они использовали данные проекта Genotype-Tissue Expression (GTEx), который включает данные 16 тысяч экспериментов по РНК-секвенированию образцов 46 тканей, взятых посмертно от 914 доноров, и создали алгоритм, который определял фазу цикла для образца и индивида.

Алгоритм использовал тот факт, что циркадные фазы образцов тканей от одного человека (их было обычно 10–20) должны коррелировать, а также предположение, что относительные фазы одних и тех же тканей должны быть сходными у разных доноров. Циркадная фаза для донора (donor internal phase, DIP) соответствовала ожидаемой фазе для скелетных мышц. По мнению авторов, этот подход позволил преодолеть ограничения, связанные со взятием образцов посмертно. Авторы определили DIP для всех доноров, а также фазы для отдельных тканей (tissue internal phases, TIP).

DIP были распределены довольно равномерно по 24-часовому циклу, при этом экспрессия ключевых циркадных генов PER2 и NR1D1 у разных доноров, представленная как функция DIP, показала четкие циркадные колебания, следовательно, DIP отражает реальную циркадную фазу.

Хотя амплитуды колебания транскрипции в разных тканях отличались, пиковые времена были в целом близкими, со смещением, не превышающим нескольких часов. Наименее вариабельными были гены TEF и ARNTL (BMAL1), наиболее вариабельным — NR1D1 (REVERBA). Самую раннюю фазу имели надпочечники, что, вероятно, связано с особой ролью глюкокортикоидов в организации системных часов организма. Самые высокие амплитуды по генам циркадных часов PER3 и ARNTL продемонстрировали метаболические ткани (жировая ткань, пищевод, сердечно-сосудистые ткани), а головной мозг и яички — самые низкие.

Чтобы проверить, влияют ли DIP на ритмы мРНК, связанные с системными сигналами, авторы рассмотрели гены ответа на тепловой шок — было известно, что они проявляют ритмическую активность у мышей. Гены теплового шока (мишени HSF1) демонстрировали четкие суточные паттерны экспрессии; самая высокая амплитуда колебаний наблюдалась в тканях головного мозга с пиком между 8 и 10 часами вечера, когда температура тела человека максимальна. Это может обеспечивать защиту целостности протеома в необновляющихся тканях, отмечают авторы.

Авторы исследовали 24-часовые ритмы экспрессии генов по всему геному и обнаружили две волны экспрессии, охватывающие все органы, — утреннюю (с максимумом в 7 часов утра) и вечернюю (19 часов вечера). При этом метаболические ткани опять-таки демонстрировали наибольшую ритмичность, а ткани головного мозга — наименьшую. Некоторые железы показали более ранние фазы, за ними следовали сердечно-сосудистые, метаболические и мозговые ткани.

Помимо часовых генов, более 100 транскриптов были ритмичными по крайней мере в 20 тканях, включая известные ритмичностью экспрессии NFIL3 и PDK4, а также гены, чувствительные к глюкокортикоидам (FKBP5) и провоспалительные рецепторы цитокинов (IL1RL1, IL1R2). В некоторых тканях, особенно в яичниках и печени, обнаружили двенадцатичасовые ритмы.

Авторы также обратили внимание на известные мишени факторов транскрипции — потенциальных регуляторов утренней и вечерней волны; среди них были регуляторы собственно биологических часов, иммунитета, углеводного обмена и пролиферацию клеток. В их число вошли знаменитый димер CLOCK: BMAL1 (пик в 10:00) и рецептор глюкокортикоидов NR3C1 (17:00); вечером достигала пика активность MYC и MYCN (19:00, пролиферация клеток), X-box-связывающий белок 1 (XBP1) (20:00, ответ на белки, потерявшие третичную структуру), PPARGC1 (20:00, энергетический обмен); ночью —IRF2 (2:00, регуляторный фактор интерферона) и STAT2 (3:00, цитокиновый ответ)

Действительно, гены иммунного ответа (регулируемые факторами транскрипции IRF2 и STAT2) достигали пика после полуночи, гены ответа на холестерин — в начале дня, что совпадает с пиком сывороточного холестерина. Также около 9 утра авторы наблюдали пик ответа на кофеин, за которым следовали гены гомеостаза энергии, глюконеогенеза и метаболизма липидов; мРНК, участвующие в метаболизме аминокислот и глюкозы, а также в синтезе и фолдинге белков, достигают пика в первой половине дня и сохраняют активность до вечера. Сигнальные пути клеточного цикла были активнее всего с вечера до поздней ночи, что совпадает с предсказанной активностью MYC и MYCN. Некоторые функции проявляли тканеспецифичность: липидный обмен был особенно ритмичным в печени, метаболизм аминокислот — в кишечнике и ответ на тепловой шок — в тканях головного мозга.

Структура ритмов оказалась сходной у обоих полов и всех возрастов. Однако у женщин большее количество генов показывало ритмические колебания транскрипции, особенно много их было в надпочечниках и печени. У пожилых людей ритмичность ослабевает, в частности, затухание ритма сильно выражено в коронарной артерии. Хотя утренние и вечерние волны транскрипции в ней сохранялись, количество ритмичных мРНК у пожилых доноров было примерно вдвое меньше, чем в более молодой группе. Программы, утратившие ритмичность, включали биосинтез холестерина, синтез жирных кислот и регуляцию гликолиза. Интересно, что в некоторых тканях пожилых людей происходило переключение ритмов с 24-часовых на 12-часовые.

Таким образом, получены обширные данные о циркадной регуляции активности генов у человека, ее вариабельность, связанная с полом и возрастом. Эти данные могут быть полезны для пациентспецифической хронофармакологии, отмечают авторы.


О 12-часовых ритмах активности генов мозга в норме и при шизофрении — в обзоре от 29 января.

Источник

Lorenzo Talamanca, Cédric Gobet, Felix Naef. Sex-dimorphic and age-dependent organization of 24-hour gene expression rhythms in human // Science 2023, V. 379, 6631 pp. 478–483 DOI:  10.1126/science.add0846

Добавить в избранное