Фукоза помогает бороться с меланомой и другие новости недели

Диагностика

1. Группа под руководством ученых из Бостонской детской больницы (США), продемонстрировала важность повторного анализа экзомных данных в случае аутосомно-рецессивных заболеваний. Двум пациентам провели секвенирование экзома на основании симптоматики, однако анализ его результатов выявил только один генетический вариант в гетерозиготе, соответствующий заболеванию. Это затруднило постановку диагноза.

Для первого пациента было установлено наследование от матери аллеля гена Ryr1 со сдвигом рамки считывания. У второго пациента изначальный анализ выдал информацию об унаследованном от матери варианте гена Bbs1 с миссенс-мутацией. После этого в анализ были также включены родители и проведена повторная оценка экзомных данных пациентов. В результате у каждого из них был найден второй патогенный вариант, полученный от отцов. Их наличие подтвердили секвенированием по Сэнгеру, после чего были поставлены окончательные диагнозы: для первого пациента — врожденная миопатия, ассоциированная с мутацией Ryr1, для второго — синдром Барде–Бидля.

2. В это время на другой стороне земного шара китайские ученые сообщили о значении секвенирования длинных прочтений для диагностики еще одного аутосомно-рецессивного заболевания — талассемии. Они сравнили эффективность секвенирования CATSA, использующего технологию PacBio, и ПЦР-теста для пренатальной диагностики болезни. Ученые проанализировали образцы амниотической жидкости беременных женщин сначала методом ПЦР, затем CATSA. Если их результаты не совпадали, проводили секвенирование по Сэнгеру.

Результаты ПЦР-теста и CATSA совпали для 94,6% эмбрионов. В случае 5,4% эмбрионов, для которых диагностические системы дали разный результат, секвенирование по Сэнгеру подтвердило данные CATSA. Суммарно ПЦР-тест верно выявил талассемию у 191 эмбриона, CATSA — у 206. Для одной женщины ложноположительный результат ПЦР-тестирования привел к решению о прерывании беременности. В то же время CATSA и секвенирование по Сэнгеру указывали на легкую форму талассемии, и беременность могла быть сохранена. Авторы отметили, что относительно долгий срок выполнения CATSA (он составляет больше недели в сравнении с тремя днями ПЦР-тестирования) окупается более высокой точностью (Подробнее — на PCR.NEWS.)

3. Американские ученые провели исследование белкового состава (протеома) суставной жидкости, мочи и крови пациентов с остеоартритом коленного сустава и на его основе составили набор из 15 маркеров в сыворотке крови для предсказания развития заболевания. Его эффективность проверили в двух когортах пациентов с остеоартритом: в одной было 596 участников, в другой — 86.

Измерение уровня биомаркеров в крови пациентов позволило верно определить прогрессирующий остеоартрит в 73% и 70% случаев для первой и второй групп, соответственно. Такой результат оказалось точнее результатов существующих методов. Например, содержание С-концевого телопептида коллагена II типа в моче оказалось информативным для 58% случаев — до сих пор этот биомаркер считался лучшим для предсказания прогрессирования болезни. Экспериментаторы также изучили паттерны экспрессии генов, кодирующих биомаркеры, в клетках коленного сустава человека, чтобы выяснить потенциальное происхождение веществ. В завершение они отметили, что кровь — легкодоступный для анализа биоматериал. Использование ее для диагностики прогрессирующего остеоартрита облегчит идентификацию людей, наиболее сильно нуждающихся в лечении.

4. Международная команда исследователей разработала тест для предсказания прогресса болезни Альцгеймера (БА). Ученые обратили внимание, что нейрогенез, то есть созревание клеток-предшественниц в нейроны, в гиппокампе зависит от окружения, представленного, в частности, кровью и ее компонентами.

В экспериментах in vitro они смоделировали влияние среды на нейрогенез гиппокампа. Для этого линию человеческих клеток-предшественниц нейронов обрабатывали образцами сыворотки от 56 людей с умеренными когнитивными нарушениями, которые прогрессировали до БА или оставались на исходном уровне. Усиление когнитивного дефицита сопровождалось в условиях in vitro снижением способности к делению и повышением активности гибели клеток, а также, как ни странно, активацией нейрогенеза, что может быть ранним механизмом компенсации утраты нейронов. Авторы работы планируют расширить число участников исследования, чтобы подтвердить полученные результаты.

Терапия

5. Команда ученых из нескольких институтов США обнаружила естественный путь повышения эффективности иммунотерапии при меланоме. Они обогатили L-фукозой рацион модельных мышей с меланомой. Добавка индуцировала фукозилирование белка HLA-DRB1 в составе комплекса гистосовместимости (MHC)-II и его размещение на поверхности раковых клеток. Это, в свою очередь, запустило опосредованную CD4⁺ Т-клетками противоопухолевую активность иммунитета.

Изучив образцы меланомы пациентов из трех онкологических центров, ученые выявили связь между ответом на анти-PD1 терапию и содержанием фукозилированного HLA-DRB1. Так, опухоли пациентов, чувствительных к лечению, характеризовались более высоким уровнем фукозы и фукозилированного HLA-DRB1, что указывает на возможность использования этих веществ для прогнозирования реакции на иммунотерапию. По словам авторов работы, они продолжат исследование эффекта фукозы в лечении меланомы, перейдя от доклинических исследований к испытаниям на добровольцах.

Вакцинация

6. Исследователи из Орегонского университета здоровья и науки показали, что увеличенный временно́й промежуток между вакцинацией против SARS-CoV-2 и инфекцией усиливает иммунитет против коронавируса. Участниками эксперимента выступили 96 медицинских работников, у которых сформировался гибридный иммунитет к коронавирусу в результате вакцинации после заражения или наоборот. Ученые определили уровень нейтрализующих антител в образцах их крови.

Образующиеся антитела стабильно реагировали на все варианты SARS-CoV-2, включая омикрон ВА.2. При этом титры антител возрастали с увеличением интервала между вакцинацией и инфекцией до 400 дней, что указывает на постоянное образование антител после первичной встречи с антигеном. Независимо от того, в каком порядке следовали введение вакцины и заражение, иммунный ответ организма был одинаковой силы. На основании подобных выводов авторы работы рекомендовали введение бустеров не чаще раза в год при отсутствии специальных указаний и отягчающих факторов.

Нанобиотехнологии

7. Ученые из Академия искусств, науки, технологий и исследований Шанмуги (Индия) предложили способ доставки и контролируемого высвобождения в тонком кишечнике 2-метокси-4-винилфенола — препарата, снижающего вирулентность холерного вибриона Vibrio cholerae за счет связывания с регулятором адгезии LuxO, а также подавляющего построения биопленке и синтеза токсина патогеном. Исследователи разработали наночастицы на основе полимера ацетат-фталата целлюлозы, чувствительного к рН среды, загрузили их препаратом и проверили их эффективность в экспериментах in vitro.

При концентрации наночастиц 31,25 мкг/мл развитие биопленки штаммами V. cholerae MTCC 3905 и HYR14 подавлялось в 50% случаев. Одновременно с этим адгезия клеток патогена к эпителиальным клеткам кишечника человека линии Int-407 ослабла. Экспрессия генов вирулентности tcp, qrr и ct, которые обеспечивают формирование биопленок и адгезию и регулируются LuxO, при рН 6–9 была снижена. Наночастицы не обладали цитотоксичными и бактерицидными свойствами, то есть не влияли на рост и размножение V. cholerae, а значит, эффект был обусловлен именно связыванием 2-метокси-4-винилфенола с активным сайтом LuxO.

Микробиология

8. Репродуктивные биологи, микробиологи и иммунологи со всего света объединились для того, чтобы обсудить вопрос о микробных популяциях плода человека, амниотической жидкости и плаценты при здоровой беременности. Междисциплинарный совет сфокусировал внимание на четырех статьях, описывающих фетальный микробиом, результаты которых не были воспроизведены и подтверждены в работах других ученых.

Исследователи провели повторный анализ данных и пришли к выводу, что микробные сигналы, о которых сообщалось в статьях, были результатом контаминации во время родов, сбора образцов у плода или выделения и секвенирования ДНК. По словам экспертов, в норме плод развивается в стерильной среде, а колонизация микроорганизмами происходит во время родов и после рождения, поэтому микробиологические исследования должны быть сосредоточены на этих процессах. Чтобы избежать ошибок при анализе сред, содержащих следовые количества микробов, нужно придерживаться междисциплинарного подхода, который выходит за рамки контроля загрязнения и включает биологические, экологические и механистические концепции.

Геномика и транскриптомика

9. Международный коллектив ученых провел анализ геномных данных 254 собак породы боксер на предмет их ассоциации с хронической болезнью почек (ХБП). Исследователи искали генетические варианты, отличающие ДНК 117 собак с ХБП от 137 собак без ХБП. В итоге они идентифицировали 21 локус, связанный с риском заболевания. Как показала статистический анализ, выявленные участки объясняли 57% фенотипических проявлений ХБП в популяции собак.

Затем ученые сравнили своио результаты с полученнымиданными о соответствующих генах, регуляторных участках и полигенном риске ХБП у более собак-боксеров, собак иной породы и людей. В частности, обнаружили, что многие из 21 найденных генов, включая Reln, Magi2 и Fgfr2, были вовлечены в развитие заболевания почек у человека. По мнению авторов работы, результаты этого исследования предоставляют новую информацию, которая может прояснить причины ХБП не только у собак, но и у людей.

10. Команда под руководством американских ученых разработала технологию TESLA, которая объединяет данные полногеномных и полнотрансриптомных ассоциаций, а также eQTL людей, имеющих разное происхождение. Исследователи применили новый подход для изучения признаков, связанных с потреблением табака, к данным более чем 1,3 млн человек из двух когорт. TESLA выявила 273 новых гена, ассоциированных с курением, что на 55% больше по сравнению с классическим методом TWAS. В частности, 193 и 19 генов были связаны с началом и прекращением курения, 15 — с возрастом начала курения, 46 — с количеством сигарет, выкуренных в день.

Далее полученные данные использовали для поиска кандидатных лекарств против никотиновой зависимомсти. В дополнение к препаратам с установленной эффективностью анализ in silico выделил декстрометорфан и галантамин, для которых получены предварительные клинические доказательства, а также новые категории лекарств, например, миорелаксанты, нуждающиеся в испытаниях.

Физиология растений

11. Исследователи из Венгрии наблюдали за изменением экспрессии генов циркадных ритмов злака Brachypodium distachyon в ответ на умеренный стресс, вызванный нехваткой воды. Растения проращивали при трех режимах освещения: 18 ч. света/ 6 ч. темноты, 24 ч. света/ 0 ч. темноты и наоборот. При этом часть растений обильно поливали, а остальным создавали условия засухи: влажность субстрата была сокращена на 50%.

В образцах корней и побегов, которые собирали каждые четыре часа в течение 3,5 дней после проращивания, оценили транскрипцию генов молекулярных часов Lhy, Toc1, Lux, Gi, Prr95, Elf3, Efl4. Как фаза, так и амплитуда экспрессии генов в клетках корней B. distachyon значительно отличались от таковых в надземной части злака даже в условиях высокого орошения. Кроме того, молекулярные часы клеток корня и побега по-разному реагировали и на дефицит воды. По мнению авторов работы, полученные результаты указывают на специфичность функции циркадных часов Brachypodium distachyon в зависимости от органа и могут послужить основой для понимания молекулярных механизмов развития корней.

Нейробиология

12. Исследователи из Питтсбургского университета проследили за экспрессией генов в мозге людей без психических заболеваний и с шизофренией. Для этого они собрали данные РНК-секвенирования посмертных образцов мозга и проанализировали их с учетом времени суток, в которое произошла смерть, то есть структурировали параметры экспрессии генов в течение 24 часов с момента гибели. Ученые сфокусировались на клетках дорсолатеральной префронтальной коры (длПФК), вовлеченной в когнитивные функции.

Для нормального мозга описали 12-часовые ритмы, при которых экспрессия достигала максимума при переходе от сна к бодрствованию (такое происходило, например, с генами, обеспечивающими работу митохондрий или синтез белка) или в дневное время, как у генов, необходимых для формирования контактов между нейронами. В мозге людей с шизофренией ритмичность была нарушена или отсутствовала совсем. В частности, при шизофрении гены, связанные с митохондриальной функцией, были наиболее активны днём, что указывало на протекание важных процессов в неоптимальное время.

Старение

13. Ученые из Новой Зеландии показали, что введение в пищу используемого в клинике алпелисиба — ингибитора киназы PI3K p110α – увеличивает продолжительность жизни мышей на 10%, особенно самок, в сравнении с не принимающими препарат грызунами. В то же время прием препарата замедлял возрастную потерю веса у самцов, но не у самок, в сравнении с контролем, что связано с разным запасом жировой ткани. Введение алпелисиба вызывало межполовые различия в экспрессии генов, вовлеченных в функцию митохондрий и липидный обмен в клетках жировых тканей.

Обогащение рациона алпелисибом улучшило у мышей такие показатели здоровья, как сила, равновесие и координация. Однако не оказало влияния на контроль сахара, когнитивные способности и сердечно-сосудистую функцию, которые изменяются по мере старения, а также привело к снижению плотности и толщины костей. Учитывая полученные результаты, авторы статьи призывают быть осторожными в желании экстраполировать результаты на людей, желающих замедлить признаки старения.

Молекулярная биология

14. Коллектив, возглавляемый учеными из Медицинской школы Вашингтонского университета, идентифицировал неизвестный ранее сигнальный путь, с помощью которого клетка защищает свою ДНК во время репликации.

Репликационный стресс, вызванный трудностями копирования ДНК или ее повреждением, сопровождается более высокой активностью белка Ехо1, что приводит к бесконтрольному разрезанию ДНК на короткие фрагменты. Их перемещение из ядра в цитоплазму служит «тревожным звонком» для клетки: активируется фермент-синтаза cGAS, в результате чего образуется вторичный посредник cGAMP. Затем cGAMP связывается с белком STING в мембране эндоплазматического ретикулума (ЭПР) и вызывает отсоединение белка от ионного канала TRPV2. Освобождение канала запускает поток ионов Ca2⁺ из ЭПР, что, в свою очередь, активирует киназы CaMKK2 и AMPK и стабилизирует Exo1. Описанный Ca2⁺-зависимый путь защиты генома также активируется в ответ на репликационный стресс в опухолевых клетках, следовательно, его ингибирование, как отметили авторы работы, могло бы улучшить ответ пациентов с раком на терапию.