Участие иммунной системы хозяина в передаче малярии и другие новости недели

ВИЧ-инфекция

1. Полное излечение инфекции ВИЧ-1 остается невыполнимой задачей из-за присутствия в организме инфицированных Т-лимфоцитов, в которых вирус долгое время сохраняется в скрытой (латентной) форме. Современные стратегии лечения, к сожалению, не в состоянии полностью устранить латентные резервуары вируса. Авторы исследования, опубликованного в PNAS, обнаружили, что бромодоменсодержащий белок BRD9 служит ключевым регулятором латентности ВИЧ-1. Ингибирование BRD9 стимулирует переход ВИЧ-1 из латентного состояния в клеточных линиях Т-лимфоцитов, а также в CD4 Т-клетках памяти человека и других мононуклеарных клетках периферической крови, полученных от людей, живущих с ВИЧ-1 на антиретровирусной терапии. Кроме того, исследователи проанализировали молекулярные механизмы этого процесса и выявили последующие мишени BRD9, такие как ATAD2 и MTHFD2, которые управляют латентностью ВИЧ-1. Результаты работы могут внести важный вклад в разработку новых более эффективных схем лечения ВИЧ-1.

Онкология

2. Результаты исследования в Nature Cell Biology объясняют, как психологический стресс способствует прогрессированию онкологических заболеваний. Эксперименты на мышиной модели протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (PDAC) показали, что болевые стимулы и другие стрессовые факторы активируют симпатическую нервную систему, в результате чего высвобождается нейромедиатор норадреналин. Это, в свою очередь, приводит к снижению уровня РНК-деметилазы ALKBH5 в опухолевых клетках. Из-за дефицита ALKBH5 образуются дефектные РНК, метилированные по аденозину в 6 положении (m6A), которые упаковываются во внеклеточные везикулы и доставляются к нервам в микроокружении опухоли, усиливая ее иннервацию и прогрессирование. Уровень ALKBH5 обратно коррелирует с иннервацией опухоли и продолжительностью жизни пациентов с раком поджелудочной железы. Ученые также обнаружили природный флавоноид физетин, который предотвращает захват нейронами внеклеточных везикул, содержащих m6A-модифицированные РНК, тем самым подавляя чрезмерную иннервацию и прогрессирование ПАПЖ у мышей. Таким образом, исследование не только раскрывает молекулярный механизм, связывающий психологический стресс и прогрессирование рака, но и предлагает потенциальную стратегию лечения.

3. Совместное применение ингибиторов тирозинкиназы (TKI) и контрольных иммунных точек (ИКТ) показало высокую эффективность при лечении онкологических заболеваний, однако и в этом случае не все пациенты отвечают на терапию. Исследование в Cell Host & Microbiome подтвердило роль микробиоты кишечника в успехе лечения. Оказалось, что TKI увеличивают содержание бактерии Muribaculum gordoncarteri в кишечнике и уровень ее метаболита — урокановой кислоты. Она способна подавлять активность ядерного транскрипционного фактора NF-κB и р65 в эндотелиальных клетках, выстилающих стенки сосудов, которые питают опухоль. Это изменяет регуляцию цитокинов и снижает CXCL1-опосредованную инфильтрацию опухоли миелоидными супрессорными иммунными клетками, повышая чувствительность к анти-PD-1 терапии. Пациенты, отвечающие на терапию ICIs, имели более высокие концентрации урокановой кислоты и уровень M. gordoncarteri в кале по сравнению с пациентами, не отвечающими на лечение. Таким образом, оба эти показателя служат потенциальными прогностическими биомаркерами эффективности ответа на терапию.

Филогенетика

4. В журнале Scientific Reports опубликовано первое комплексное секвенирование и анализ митохондриального генома каменного каштановобрюхого дрозда (Monticola rufiventris). Он относится к семейству мухоловковых — наиболее многочисленного отряда воробьинообразных, представители которого составляют около половины всех существующих видов птиц. Филогенетические (эволюционные) отношения внутри отряда воробьинообразных как самой большой группы пернатых активно исследуют, однако род Monticola оставался малоизученным. С использованием Illumina Novaseq 6000 для парного секвенирования ученые установили, что размер митохондриального генома M. rufiventris составляет 16 803 п.н.; он содержит 13 кодирующих белок генов, 22 гена транспортной РНК, 2 гена рибосомальной РНК и 1 контролирующую область. Эти сведения ценны для будущих исследований таксономии и филогенетики птиц.

5. Авторы другой статьи в Scientific Reports разработали наноэмульсию для парентерального питания пациентов, которые не могут есть самостоятельно. Частым осложнением такого питания является заболевание печени, связанное с кишечной недостаточностью (IFALD), вызванного, в частности, окислительным стрессом из-за провоспалительного действия ненасыщенных жирных кислот. Оптимизированный состав питательных наноэмульсий включает омега-3 жирные кислоты, такие как докозагексаеновая ксилота (ДГК). В качестве ее источника ученые использовали масло морских водорослей, а также соевый лецитин как эмульгатор, создав альтернативу коммерческим внутривенным составам. Авторы уточнили, что эта альтернатива не требует животных источников.

Старение кожи

5. Работа, представленная в журнале FASEB, говорит о пагубном воздействии на кожу синего света, воздействию которого мы подвергаемся каждый день. Под влиянием синего света в дермальных фибробластах человека наблюдалось дозозависимое увеличение повреждений ДНК митохондрий (мтДНК), при этом снижалась скорость потребления ими кислорода и уменьшалось образование запасающих энергию молекул — АТФ. Кроме того, дозозависимым образом повышалось количество производимых активных форм кислорода (АФК). Таким образом, не только ультрафиолетовое излучение, но и синий свет видимой области может оказывать повреждающее воздействие на кожу человека, провоцируя ее старение, и это воздействие сопоставимо.

Малярия

6. Компонент C3 системы комплемента — комплекса белков, активирующих каскад защитных иммунных реакций в присутствии патогенов, — способствует заражению малярией. Об этом свидетельствуют результаты экспериментов на грызунах и комарах, выращенных в лаборатории и пойманных в полевых условиях. Данные опубликованы в журнале PNAS. Оказалось, что в организме комара происходит активация C3 по альтернативному пути, что приводит к гибели симбиотических бактерий Elizabethkingia anophelis, которые обитают в их кишечнике и в норме подавляют развитие малярийных плазмодиев внутри комаров. Более того, проникновение C3 из крови хозяина в организм комаров при укусе значительно снижает эффективность антител против известного антигена малярийного плазмодия Pfs25. Блокирование активации С3 может стать перспективной стратегией повышения эффективности анти-Pfs25 антител и сдерживания распространения малярии.

Нейробиология

7. В Science Translational Medicine описана особая популяция астроцитов, секретирующих провоспалительный регуляторный фактор 1 (IRF1), которая связана с клинической тяжестью черепно-мозговых травм (ЧМТ). IRF1 в астроцитах связывается с промоторами генов воспалительных цитокинов, усиливая повреждение тканей мозга и нарушая целостность плотных контактов между эндотелиальными клетками его сосудов. У мышей с делецией IRF1 в астроцитах были менее выражены токсическое действие астроцитов, нарушение целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и отек мозга после ЧМТ. Напротив, повышенная активность IRF1 в астроцитах способствовала привлечению цитотоксических CD8 Т-лимфоцитов за счет высвобождения хемокина CXCL10, что усугубляет нарушение ГЭБ и отек мозга. Авторы также определили механизм эпигенетической регуляции повышенной экспрессии IRF1 и разработали его антагонист, применение которого успешно снизило воспаление и отек мозга, способствуя сохранению целостности ГЭБ и благоприятному исходу в мышиной модели ЧМТ.

8. Авторы статьи в Nature Neuroscience обнаружили, что снотворный препарат  лемборексант не только способствует восстановлению режима сна, но и предотвращает у мышей повреждение мозга, наблюдаемое при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и первичные таупатии. У модельных мышей, генетически предрасположенных к накоплению патогенного тау-белка, лемборексант уменьшал повреждение мозга. По сравнению с контрольными мышами и теми, кто получал снотворный препарат другого класса золпидем, у мышей, получавших лемборексант, на 30-40% увеличился объем гиппокампа — части мозга, ответственной за формирование эмоций и памяти.

Метаболизм

9. В журнале BMC Medicine опубликовали доказательство взаимосвязи более продолжительного «догоняющего» сна в выходные дни с развитием резистентности к инсулину. Это может стать первым этапом возникновения метаболического синдрома — комплексного нарушения обмена веществ, ассоциированного с повышенным риском развития диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний. Корреляция имеет U-образную форму — как недостаточный, так и чрезмерный сон по выходным связаны с повышенным риском тяжелой инсулинорезистентности. Минимальный риск приходится на диапазон от 40 до 60 минут дополнительного сна (0,7 – 1 час).

Иммунология и гасдермин D

10. Тяжелые травмы сопровождаются высвобождением содержимого клеток в кровоток, что приводит к системному воспалению и геморрагическому шоку. Ученые нашли способ остановить каскад опасных реакций и опубликовали результаты в Science Translational Medicine. Ключевую роль в этом процессе играет гасдермин D (GSDMD), который активируется в ответ на воспаление и ответственнен за разрушение клеточных мембран. В экспериментах на мышах неспецифический ингибитор GSDMD дисульфирам, который используется для лечения алкогольной зависимости, эффективно сдерживал развитие разрушительного каскада воспалительных реакций. При этом наиболее мощный эффект препарат оказал на самок: вследствие меньшего воспаления они лучше восстанавливались и показали более высокую выживаемость по сравнению с самцами. Полученные данные свидетельствуют о перспективности GSDMD как терапевтической мишени при тяжелых травмах.

11. В другом исследовании, представленном в Advanced Science, ученые установили двойственную роль гасдермина D при остром панкреатите. С одной стороны, в ацинарных клетках поджелудочной железы GSDMD ингибирует синтез трипсина и индуцирует синтез муцина 1, который образует защитный барьер и предотвращает повреждающее действие пищеварительных ферментов. С другой стороны, при остром панкреатите GSDMD способствует секреции воспалительных цитокинов макрофагами, усиливая инфильтрацию поджелудочной железы нейтрофилами и воспаление. В целом, вредный эффект GSDMD превышает полезный, и его нокаут эффективно облегчает течение острого панкретатита. С учетом двойственной роли GSDMD, он может стать потенциальной терапевтической мишенью при этом заболевании.

Микробиология

12. В истории человечества было зарегистрировано три крупные пандемии чумы, вызванные передачей ее возбудителя Yersinia pestis от грызунов к человеку. Авторы статьи в Science обнаружили, что у более поздних штаммов произошло истощение гена pla — фактора вирулентности, кодирующего протеазу. Современные штаммы чумной палочки также отличаются меньшим числом копий гена pla по сравнению с древними. В экспериментах на мышах сокращение числа копий pla привело к ослаблению вирулентности патогена в модели бубонной чумы, но не при легочной или септической форме, что сопровождалось более низкой общей смертностью и увеличением продолжительности жизни примерно на два дня. Таким образом, как и многие другие паразиты и патогены, возбудитель чумы в ходе эволюции постепенно терял вирулентность, чтобы повысить свои шансы на сохранение и распространение в популяциях хозяев.

Подробнее – на PCR.news

13. Авторы статьи в журнале Сell Host & Microbe исследовали влияние засухи на микробиом почвы и корней пшеницы. Они выяснили, что засушливые условия повышают содержание бактерий Streptomyces coeruleorubidus и Leifsonia shinshuensis. Также в ответ на засуху происходит активация ацетилтрансферазы rimJ, в результате чего растение продуцирует в окружающий корни слой почвы — ризосферу — метаболит 4-оксопролин, который и привлекает полезные в этих условиях S. сoeruleorubidus. Искусственное обогащение почвы S. coeruleorubidus и L. shinshuensis обеспечивает устойчивость пшеницы к засухе. Исследование важно для понимания того, как растения адаптируются к стрессовым условиям; также оно открывает возможности для смягчения последствий засухи.