Т-клетки, иммунизированные опухолевыми неоантигенами, проникают в мозг и инфильтрируют глиобластому

Персонализированная вакцина индуцирует цитотоксический Т-клеточный ответ против трудноизлечимой опухоли — глиобластомы; Т-клетки проникали из периферической крови в мозговую ткань и в опухоль. Кортикостероидная терапия полностью блокирует эффект от применения вакцины.

Изображение:
Sebastian Kaulitzki | Shutterstock.com

Активация иммунного ответа против неоантигенов с использованием противоопухолевых вакцин — одно из магистральных направлений инновационной терапии злокачественных опухолей. При меланоме использование такой вакцины может приводить к полной резорбции новообразования. Успехи в вакцинации против других видов опухолей скромнее, однако исследователи постепенно идентифицируют факторы, способствующие и мешающие развитию иммунного ответа. Глиобластома — практически неизлечимая опухоль мозга. Однако в рамках первой стадии клинических испытаний удалось вакцинацией неоантигенами индуцировать клеточный иммунный ответ к глиобластоме с инфильтрацией антигенспецифических Т-лимфоцитов в ткань опухоли.

Исследователи создали персонализированные пептидные вакцины для десяти пациентов с глиобластомой, резистентной к стандартной химиотерапии. Пептиды, соответствующие Т-клеточным эпитопам неоантигенов каждого из пациентов, конструировали на основе данных высокопроизводительного секвенирования экзома и РНК фрагментов опухоли, полученных в ходе резекции. В образцах было выявлено по несколько десятков соматических мутаций в кодирующих областях генов, в частности характерные мутации PTENRB1 и EGFR. Двоих пациентов исключили после проведения радиотерапии. Восемь пациентов были вакцинированы в режиме прайм-буст, но лишь трое прошли полноценную вакцинацию. У остальных пациентов наблюдалась быстрая прогрессия заболевания. Только двоим пациентам (7 и 8) не потребовался дексаметазон для блокировки отека мозга при вакцинации. У этих пациентов в периферической крови развился специфический иммунный ответ на ряд неоантигенов, эпитопы которых были представлены в вакцинах. У пациентов же, получавших дексаметазон, специфический Т-клеточный ответ, характеризуемый выбросом гамма-интерферона, не развивался.

Т-клеточный иммунный ответа у пациентов 7 и 8 изучили детально. Был обнаружен ответ на аутоантигены, однако ответ на неоантигены превалировал. Антигенспецифические T-хелперы обоих вакцинированных были полифункциональными, демонстрируя наиболее эффективный вариант иммунного ответа. Часть Т-хелперов дифференцировалась в клетки памяти, специфичные к неоантигенам. По данным ELISPOT, Т-киллеры пациента 7, специфичные к двум неоантигенам, распознавали их в форме экспрессированных минигенов, но не распознавали опухолевые клетки, несущие данные антигены. Причиной авторы работы считают недостаточную презентацию антигенов из-за низкого уровня экспрессии молекул MHC I.

При рецидиве роста опухоли у пациентов 7 и 8, но не у тех, кто проходил терапию дексаметазоном, обнаруживались Т-киллеры, инфильтрирующие опухолевую ткань и специфичные к опухолевым неоантигенам.

Антигенспецифические Т-лимфоциты, инфильтрировавшие в опухоли у пациентов 7 и 8, были обнаружены только в поствакцинальном операционном материале. Это позволило предположить, что инфильтрат содержит Т-клетки, индуцированные вакциной. Для подтверждения этой гипотезы методом высокопроизводительного секвенирования проанализировали репертуар Т-клеточных рецепторов (TCR), инфильтрировавших опухоль лимфоцитов. При этом для выявления пролиферации «противоопухолевых» клонов культуру инфильтрата Т-лимфоцитов стимулировали опухолевыми неоантигенами, на которые Т-клетки отвечали в периферической крови. Было показано, что к ним специфична значительная часть инфильтрировавших опухоли Т-клеток. Периферические Т-клетки у пациента 8 после вакцинации проявляли специфичность к двум опухолевым неоантигенам, в то время как инфильтрировавшие опухоль лимфоциты — только к одному из них.

Анализ Т-лимфоцитов пациента 7 проводили с использованием другого подхода. Из опухоли выделили Т-клетки (CD3-положительные лимфоциты) и проанализировали каждую из нескольких десятков клеток с фенотипом Т-хелперов и Т-киллеров методом высокопроизводительного РНК-секвенирования. Практически все Т-киллеры и почти треть Т-хелперов имели «цитотоксичный» фенотип.

Авторы сделали вывод о возможности индукции цитотоксического Т-клеточного ответа к глиобластоме путем иммунизации пациентов персонализированным набором опухолевых антигенов. В процессе иммунизации неоантиген-специфические Т-лимфоциты мигрировали из периферической крови в мозг и инфильтрировали опухоль. Терапия дексаметазоном в течение иммунизации полностью подавляла специфический клеточный иммунитет. Ни один пациент в ходе испытаний не был излечен от опухоли. Однако поскольку Т-клеточная терапия успешно применяется против меланомы и в экспериментальной форме против некоторых других опухолей, полученные результаты дают повод для оптимистических прогнозов.

Источник

Keskin, D. B., et al. // Neoantigen vaccine generates intratumoral T cell responses in phase Ib glioblastoma trial//. Nature (2018); DOI: 10.1038/s41586-018-0792-9
Добавить в избранное

Вам будет интересно