Тиреомиметик восстановил функцию зрительной коры мышей после демиелинизации
Демиелинизация аксонов вследствие травмы или заболевания ухудшает проведение сигнала и нарушает работу нервной системы, однако она частично обратима за счет естественных механизмов. Исследователи из США проанализировали этот процесс в зрительных проводящих путях мышей. Они выяснили, что прирост олигодендроцитов, который запускается демиелинизацией, при ее легкой форме восстанавливает миелиновые оболочки, однако его не хватает при слишком быстрой потере клеток. Недавно разработанный тиреомиметик, напротив, стимулировал дифференцировку олигодендроцитов при серьезных повреждениях (гибель более 50% клеток), но был неэффективен при менее значительных потерях. Однако даже частичной ремиелинизации было достаточно для восстановления функций зрительной коры мышей.

Миелиновые оболочки аксонов, образуемые олигодендроцитами, необходимы для нормальной работы центральной нервной системы (ЦНС). Демиелинизация, происходящая при некоторых заболеваниях или вследствие травмы, нарушает функции нейронов и делает их уязвимыми к нейродегенерации. Выжившие или новые олигодендроциты способны восстанавливать миелиновые оболочки — этот процесс называется ремиелинизацией, однако она часто бывает неполной. Для разработки терапевтических подходов, нацеленных на ремиелинизацию, важно понимать ее эндогенные механизмы. Чтобы разобраться в них, исследователи из США проанализировали потерю и восстановление миелиновых оболочек в зрительном проводящем пути мышей.
Опыты проводили на мышах возрастом 9–10 недель. Чтобы вызвать у них демиелинизацию, им в корм добавляли 0,2%-ный купризон — хелатор меди, под действием которого погибают олигодендроциты. После 3,5 недель такого режима мышей вернули к обычному рациону еще на семь недель, чтобы обеспечить возможность ремиелинизации.
Гистологический анализ не выявил признаков демиелинизации в зрительном таламусе или в зрительном нерве, однако подтвердил существенную потерю олигодендроцитов в глазном нерве (V1) и прилежащей зрительной лучистости. Ганглиозные клетки сетчатки при этом сохранялись, также не наблюдалось повреждения аксонов зрительного или глазного нерва.
Динамику демиелинизации авторы изучили с помощью двухфотонной микроскопии in vivo — они экспрессировали в миелинизирующих олигодендроцитах мышей EGFP. Обработка купризоном индуцировала гибель олигодендроцитов, которая выходила на плато спустя три недели после отмены купризона. При этом скорость прироста олигодендроцитов достигла максимума значительно позже, чем скорость их гибели.
Авторы обратили внимание, что потери олигодендроцитов тесно коррелировали с объемом и скоростью их восстановления. Дальнейший анализ показал, что именно суммарная потеря олигодендроцитов предсказывала, с какой скоростью они будут восстанавливаться, а количество новых олигодендроцитов, наоборот, зависело от темпа их гибели.
Агонисты рецептора тиреоидных гормонов β способны индуцировать дифференцировку клеток-предшественников олигодендроцитов. Исследователи проверили, улучшит ли недавно разработанный тиреомиметик LL-341070 ремиелинизацию. После 3,5 недель введения купризона мышам ежедневно давали препарат в дозировке 0,1 или 0,3 мг/кг или контрольный растворитель. Потеря олигодендроцитов не различалась между группами, то есть LL-341070 не защищал их от гибели. Однако когда ученые сравнили средние значения кумулятивного прироста олигодендроцитов для каждой группы с поправкой на их потерю, оказалось, что высокая (0,3 мг/кг) доза тиреомиметика значительно усилила прирост новых клеток. Однако эффективность ремиелинизирующей терапии зависела от тяжести демиелинизации — при утрате менее 50% олигодендроцитов препарат не влиял на прирост новых.
Ранее было показано, что клемастин — ингибитор H1-гистаминовых рецепторов — усиливает ремиелинизацию у мышей и улучшает состояние пациентов с рассеянным склерозом. Авторы работы сравнили его эффективность с LL-341070. Они обнаружили, что клемастин действительно ускорял прирост олигодендроцитов во время ремиелинизации, однако LL-341070 в протестированной дозе был эффективнее.
Опираясь на полученный результат, исследователи решили проверить, восстановит ли LL-341070 функции нейронов в первичной зрительной коре, подвергшейся демиелинизации. Один из ее признаков — задержка зрительных вызванных потенциалов, которая устраняется при восстановлении миелиновых оболочек. Авторы демонстрировали мышам вспышки света и сравнивали время возникновения потенциалов у здоровых, подвергшихся демиелинизации купризоном и получавших тиреомиметик животных. Демиелинизация действительно задерживала момент активации нейронов. Высокая доза LL-341070 восстановила естественную скорость реакции на вспышку, но у мышей, получавших низкую дозировку или контрольный растворитель, задержка сохранялась. Такой эффект наблюдался через три недели ремиелинизации. Еще через месяц различия между мышами из групп лечения исчезли, и в целом их зрительная кора реагировала на вспышки так же, как у здоровых мышей. Однако миелинизация полностью восстановилась до исходного уровня только при высокой дозе тиреомиметика. Таким образом, функциональное восстановление может быть достигнуто и при неполной ремиелинизации.
В целом работа показала, что эндогенная ремиелинизация запускается в ответ на потерю олигодендроцитов, однако оказывается эффективна только при невысоком уровне демиелинизации. В таких случаях популяцию олигодендроцитов можно восстановить с помощью тиреомиметика LL-341070, который, напротив, не дает эффекта при потере малого количества клеток. Авторы работы убеждены, что их обнаружение пригодится в разработке терапий, однако отмечают необходимость выяснить, можно ли выявленный механизм считать универсальным и экстраполировать на другие области мозга.
Антитело для терапии нейромиелита зрительного нерва влияет на фенотип B-клеток