Травмированных нематод заставляют дольше спать антимикробные пептиды
В ходе экспериментов на Caenorhabditis elegans ученые установили, что активность антимикробных пептидов при поверхностных повреждениях сигнализирует нервной системе увеличить продолжительность сна.
Известно, что продолжительность фазы медленного сна коррелирует со способностью модельных животных восстанавливаться после травм или инфекций. Среди последствий лишения сна — поражения кожи, нарушение адаптивного и врожденного иммунитетов и даже смерть от сепсиса. Однако как именно нервная система получает сигналы от иммунной системы о том, что необходимо увеличить продолжительность сна, до сих пор было неясно.
В новой работе команда из Германии и Франции изучала сон нематод Caenorhabditis elegans, у которых существует только врожденная иммунная система. В ответ на повреждение эпидермиса у C. elegans запускаются различные иммунные сигнальные пути, в результате которых вырабатываются антимикробные пептиды (AMP). Ученые описали, как AMP посылают нервной системе сигналы ко сну.
Чтобы идентифицировать сигнальные пути, контролирующие сон у C. elegans, провели генетический скрининг мутантов с увеличенной продолжительностью сна личинок во время линьки. Внимание ученых привлек ген nas-38. Продукт гена NAS-38 схож с толлоидами — металлопротеиназами, которые участвуют в необходимой для образования внеклеточного матрикса обработке коллагена. Один из вариантов гена, nas-38(ok3407), был связан с повышенным количеством сна, а другой, nas-38(tm2655), наоборот, снижал продолжительность состояния покоя.
В конце личиночного цикла во время фазы, называемой летаргией, у C. elegans наступает сон, который совпадает с синтезом новой кутикулы. Летаргия индуцируется с помощью активных во сне нейронов класса RIS. Микроскопия особей, в которых nas-38(ok3407) был связан с флуоресцентным репортером, показал, что nas-38 экспрессируется в клетках эпидермиса, но не в нейронах RIS. При этом экспрессия nas-38 увеличивается во время сна и падает после его окончания. Ученые предположили, что существуют сигнальный путь, связывающий nas-38 и RIS-нейроны. Дальнейшие опыты показали, что nas-38(ok3407) вызывает масштабные транскриптомные изменения, активацию врожденного иммунитета и повышенную выработку антимикробных пептидов в эпидермисе.
Чтобы проверить гипотезу, что nas-38(ok3407) увеличивает продолжительность сна именно через антимикробные пептиды, ученые нокаутировали активированные гены антимикробных пептидов. Они обнаружили, что в качестве агентов, увеличивающих продолжительность сна через воздействие на нейроны RIS, выступают AMP из семейств NLP (нейропептидоподобных белков) и CNC (Caenorhabditis bacteriocin).
Чтобы показать важность сна, вызываемого врожденной иммунной системой, ученые наносили поверхностные повреждения нематодам дикого типа и особям с генетическими нарушениями сна. Повреждения индуцировали сон, и через 24 часа и 48 часов авторы подсчитывали количество погибших особей в двух группах. Риск смерти для мутантных C. elegans утраивался. Нокдаун генов антимикробных пептидов NLP и CNC также уменьшал шансы на выживание.
Таким образом, авторы описали новую роль для двух больших групп AMP: при повреждениях они могут действовать как посредники, которые экспрессируются в периферических тканях и способствуют активации сна в нервной системе. При этом запуск врожденного иммунного ответа может быть связан с активацией NAS-38. Возможно, это связано с его протеиназной функцией реконструкции коллагена во время линьки. Ученые предполагают, что схожий механизм работает и при инфекции.
Кроме того, увеличение количества сна после травмы значительно повышает шансы на выживание. Авторы предполагают, что антимикробные пептиды могут выполнять похожие функции и в других организмах, включая млекопитающих.
Источник
Sinner, et al. // Innate Immunity Promotes Sleep through Epidermal Antimicrobial Peptides. // Current Biology (2020), published online 30 November 2020; DOI: 10.1016/j.cub.2020.10.076