Травмированных нематод заставляют дольше спать антимикробные пептиды

Известно, что продолжительность фазы медленного сна коррелирует со способностью модельных животных восстанавливаться после травм или инфекций. Среди последствий лишения сна — поражения кожи, нарушение адаптивного и врожденного иммунитетов и даже смерть от сепсиса. Однако как именно нервная система получает сигналы от иммунной системы о том, что необходимо увеличить продолжительность сна, до сих пор было неясно.

В новой работе команда из Германии и Франции изучала сон нематод Caenorhabditis elegans, у которых существует только врожденная иммунная система. В ответ на повреждение эпидермиса у C. elegans запускаются различные иммунные сигнальные пути, в результате которых вырабатываются антимикробные пептиды (AMP). Ученые описали, как AMP посылают нервной системе сигналы ко сну.

Чтобы идентифицировать сигнальные пути, контролирующие сон у C. elegans, провели генетический скрининг мутантов с увеличенной продолжительностью сна личинок во время линьки. Внимание ученых привлек ген nas-38. Продукт гена NAS-38 схож с толлоидами — металлопротеиназами, которые участвуют в необходимой для образования внеклеточного матрикса обработке коллагена. Один из вариантов гена, nas-38(ok3407), был связан с повышенным количеством сна, а другой, nas-38(tm2655), наоборот, снижал продолжительность состояния покоя.

В конце личиночного цикла во время фазы, называемой летаргией, у C. elegans наступает сон, который совпадает с синтезом новой кутикулы. Летаргия индуцируется с помощью активных во сне нейронов класса RIS. Микроскопия особей, в которых nas-38(ok3407) был связан с флуоресцентным репортером, показал, что nas-38 экспрессируется в клетках эпидермиса, но не в нейронах RIS. При этом экспрессия nas-38 увеличивается во время сна и падает после его окончания. Ученые предположили, что существуют сигнальный путь, связывающий nas-38 и RIS-нейроны. Дальнейшие опыты показали, что nas-38(ok3407) вызывает масштабные транскриптомные изменения, активацию врожденного иммунитета и повышенную выработку антимикробных пептидов в эпидермисе.

Чтобы проверить гипотезу, что nas-38(ok3407) увеличивает продолжительность сна именно через антимикробные пептиды, ученые нокаутировали активированные гены антимикробных пептидов. Они обнаружили, что в качестве агентов, увеличивающих продолжительность сна через воздействие на нейроны RIS, выступают AMP из семейств NLP (нейропептидоподобных белков) и CNC (Caenorhabditis bacteriocin).

Чтобы показать важность сна, вызываемого врожденной иммунной системой, ученые наносили поверхностные повреждения нематодам дикого типа и особям с генетическими нарушениями сна. Повреждения индуцировали сон, и через 24 часа и 48 часов авторы подсчитывали количество погибших особей в двух группах. Риск смерти для мутантных C. elegans утраивался. Нокдаун генов антимикробных пептидов NLP и CNC также уменьшал шансы на выживание.

Таким образом, авторы описали новую роль для двух больших групп AMP: при повреждениях они могут действовать как посредники, которые экспрессируются в периферических тканях и способствуют активации сна в нервной системе. При этом запуск врожденного иммунного ответа может быть связан с активацией NAS-38. Возможно, это связано с его протеиназной функцией реконструкции коллагена во время линьки. Ученые предполагают, что схожий механизм работает и при инфекции.

Кроме того, увеличение количества сна после травмы значительно повышает шансы на выживание. Авторы предполагают, что антимикробные пептиды могут выполнять похожие функции и в других организмах, включая млекопитающих.