Триспецифическое антитело, нацеленное на HER2 и Т-клетки, ингибирует рост опухоли молочной железы

Белок HER2 относится к рецепторным тирозинкиназам, связывающим эпидермальный фактор роста, и его повышенная экспрессия ассоциирована с развитием рака молочной железы, желудка и других видов рака. Однако при тройном негативном раке молочной железы и некоторых других видах рака уровень экспрессии HER2 не выше, чем у нормальных клеток, поэтому в этих случаях терапия моноклональными антителами к HER2 оказывается неэффективной. Авторы новой работы, опубликованной в Nature, создали триспецифическое антитело, нацеленное на HER2 и два поверхностных белка (CD3 и CD28) T-клеток, которое показало себя эффективным в лечении рака молочной железы у гуманизированных мышей.

Антитело (см. рис. 1 в статье) было получено искусственно. Фрагменты Fab (участков антител, которые распознают антигены) тестировали на способность связывать HER2/CD3×CD28 с высоким сродством. Чтобы определить, насколько успешно различные комбинации антител, распознающих указанные молекулы, активируют T-клеточный противоопухолевый иммунитет, авторы работы проверяли биспецифические антитела, у который сайт распознавания CD3 или CD28 был инактивирован мутацией, на близких к T-лимфоцитам клетках Jurkat. Активность клеток Jurkat оценивалась по уровню экспрессии IL-2 и NF-κB. Инактивация домена, связывающего CD3, снижала уровень продукции IL-2 и NF-κB в 6,6 и 4,4 раза, а домена, связывающего CD28, — в 2,5 и 2,7 раз соответственно. Кроме того, триспецифическое антитело повышало уровень экспрессии гранзима в CD8+ T-клетках в 6,8 раз, таким образом,увеличивая их цитотоксическую активность.

Эффективность триспецифического антитела была продемонстрирована на мышиных моделях рака молочной железы, экспрессирующих HER2 на высоком уровне. Более того, благодаря этому антителу противоопухолевый T-клеточный иммунитет активировался и в том случае, когда клетки рака молочной железы экспрессировали HER2 на физиологическом уровне. Активация CD4+ и CD8+ T-клеток с помощью триспецифического антитела вызывала гибель опухолевых клеток и регрессия опухоли. Детальный анализ показал, что ключевую роль в регрессии опухоли играет остановка клеточного цикла злокачественных клеток под действием CD4+ T-клеток. В ответ на стимуляцию триспецифическим антителом они увеличивали продукцию фактора некроза опухоли (TNF) и интерферона γ.

Авторы работы также продемонстрировали, что макаки-крабоеды хорошо переносят введение триспецифического антитела. Можно предположить, что оно обладает высоким терапевтическим потенциалом.