Циркадные часы влияют на развитие сердечно-сосудистых заболеваний

Нарушение циркадных ритмов связано с развитием множества сердечных заболеваний, таких как инфаркт миокарда, внезапная остановка сердца, ишемический инсульт и желудочковая аритмия. Ядерный рецептор Rev-erbα/β — это важный компонент биологических часов. На животных моделях было показано, что как его агонисты, так и антагонисты могут оказывать положительный эффект на сон, настроение, метаболизм и состояние сердца. Не до конца понятно, каким образом пользу сердцу могут приносить как агонисты, так и антагонисты Rev-erbα/β. Также существует «парадокс ожирения», согласно которому ожирение — это фактор риска сердечной недостаточности, однако пациенты с высоким индексом массы тела и сердечной недостаточностью имеют лучший прогноз. Группа ученых из Китая и США показала, что оба этих явления связаны с метаболическим ритмом в кардиомиоцитах.

Авторы получили линию мышей с нокаутом Rev-erbα/β в кардиомиоцитах, охарактеризовали сердечный фенотип, провели омиксные исследования (РНК-секвенирование, ChIP-seq, протеомный и метаболомный анализы). Нокаут Rev-erbα/β приводит к прогрессирующей дилатационной кардиомиопатии и летальной сердечной недостаточности. Также было обнаружено, что ген Rev-erbα/β экспрессируется на высоком уровне только во время сна, а его активность связана с метаболизмом жиров и углеводов.

«В фазе отдыха, которая у человека приходится на ночь, а у мышей — на день, сердце использует жирные кислоты в качестве основного источника энергии. В фазе бодрствования (днем у людей, ночью у мышей) сердце обладает некоторой устойчивостью к пищевым углеводам. Мы обнаружили, что без Rev-erbα/β в сердце возникают метаболические дефекты, ограничивающие использование жирных кислот в фазе сна при чрезмерном употреблении углеводов в фазе бодрствования», — комментирует Лилэй Чжан, доцент Медицинского колледжа Бейлора и один из авторов работы.

Авторы предположили, что, когда сердце с нокаутом Rev-erbα/β не может эффективно использовать жирные кислоты в фазе покоя, ему не хватает энергии для сокращения. Из-за этого возникают изменения, приводящие к прогрессирующей дилатационной кардиомиопатии. Чтобы проверить эту гипотезу, ученые поделили мышей на две группы, одной давали диету с высоким содержанием жиров, а у другой — диету с большим количеством жиров и сахарозы, которая у людей провоцирует ожирение и инсулинорезистентность. Парадоксально, но вторая диета смогла частично нивелировать дефекты сердца, тогда как первая — нет.

Также ученые проанализировали функцию молекулярных часов в тканях сердца пациентов с дилатационной кардиомиопатией после трансплантации сердца, чтобы выяснить, связаны ли суточные ритмы с тяжестью сердечной дилатации у людей. Образцы тканей сердца брали в разное время суток и рассчитывали соотношение экспрессии циркадных генов Rev-erbα/β и Bmal1, определяя хронотип. Было обнаружено, что хронотип сердца коррелирует со степенью его дилатации.

Полученные результаты подтверждают, что метаболический дефект, не позволяющий клеткам сердца использовать жирные кислоты в качестве источника энергии, вызывает часть сердечных дисфункций. При этом ожирении и инсулинорезистентность — известные факторы риска развития сердечной недостаточности — могут защитить от той самой сердечной недостаточности. Исследование фармакологического воздействия на метаболизм жирных кислот и углеводов показало, что важно учитывать циркадные ритмы метаболических путей при фармакотерапии, иначе лечение не будет иметь эффекта.