Циркулирующая опухолевая ДНК уточнит прогноз для пациентов с рабдомиосаркомой

Рабдомиосаркома (РМС) — распространенная саркома мягких тканей у детей и подростков. РМС подразделяют на два генетических подтипа. Fusion-позитивная РМС характеризуется соматической транслокацией между генами FOXO1 и PAX3 или PAX7 (PAX/FOXO1). Fusion-негативная РМС характеризуется анеуплоидией и повторяющимися однонуклеотидными вариантами, часто в генах пути RAS.

Выбор оптимального лечения при постановке диагноза РМС важен, поскольку выживаемость после рецидива нетипична. В качестве прогностического биомаркера может использоваться циркулирующая опухолевая ДНК (цоДНК). Авторы статьи в Journal of Clinical Oncology использовали два NGS-подхода для исследования цоДНК в крови пациентов с РМС с промежуточной степени риска (опухоль средней степени злокачественности, ассоциированная с трехлетней бессобытийной выживаемостью от 50 до 75%; к этой группе относится большая часть впервые диагностированных пациентов).

Исследовали образцы сыворотки крови и опухоли до лечения от 124 пациентов из биорепозитория Children's Oncology Group, в том числе от 75 пациентов с fusion-негативной РМС и 49 — с fusion-позитивной. Для обнаружения изменений числа копий цоДНК использовали секвенирование всего генома со сверхнизкими покрытиями. Для выявления перестроек и однонуклеотидных вариантов проводили анализ с помощью панели гибридного захвата Rhabdo-Seq, разработанной самими авторами. Rhabdo-Seq идентифицирует SNV в 22 релевантных генах, а также области транслокации.

В образцах пациентов с fusion-негативной РМС цоДНК обнаружили у 13 человек (17%) методом полногеномного секвенирования и у 18 (24%) методом Rhabdo-Seq. С помощью Rhabdo-Seq также выявили прогностически значимые однонуклеотидные варианты, например, MYOD1^L122R, связанный с плохим прогнозом.

В группе fusion-позитивной РМС цоДНК обнаружили теми же двумя методми, соответственно, в 8 и 27 образцах сыворотки (16 и 55%) из 49. Авторы подчеркивают, что выявление специфичных для РМС транслокации между PAX3 или PAX7 и FOXO1 с помощью Rhabdo-Seq — лучший метод детекции цоДНК в данном случае.

Важным диагностическим признаком представляется само наличие цоДНК в образцах. На момент постановки диагноза у пациентов с fusion-негативной РМС и определяемой цоДНК результаты были значительно хуже, чем у пациентов без определяемой цоДНК. Так, бессобытийная выживаемость составила 33,3 против 68,9%, общая выживаемость — 33,3 против 83,2%. У пациентов с fusion-позитивной РМС бессобытийная выживаемость составила 37 против 70%, общая выживаемость — 39,2 против 75%.

Многопараметрический анализ показал, что наличие цоДНК в образцах связано с более короткой бессобытийной и общей выживаемостью. Таким образом, анализ на цоДНК улучшает прогноз для пациентов с РМС. У пациентов с fusion-негативной РМС обнаружение цоДНК было статистически значимо связано с худшим прогнозом выживаемости, чем у пациентов с fusion-позитивной РМС.

Стратификация рисков при РМС может идентифицировать пациентов, которым нужна более интенсивная терапия, чтобы предотвратить рецидив, подчеркивают авторы. Улучшить прогнозирование поможет идентификация цоДНК в сыворотке; ее присутствие до начала терапии может быть связано с такими характеристиками, как размер опухоли, ее инвазивность, стадия заболевания.

Секвенирования только опухоли недостаточно для предсказания ответа на лечение