Цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты предпочитают лактат

CD8+ Т-лимфоциты (Т-киллеры) — цитотоксические клетки приобретенного иммунитета, важные участники иммунного ответа. При взаимодействии с патогенами или опухолевыми клетками они проходят ряд изменений, приобретая черты и функции эффекторных клеток ─ способность вырабатывать цитокины и цитолитические ферменты. Важную и до сих пор не изученную роль в трансформации Т-лимфоцитов играет их метаболизм.

Достижения метаболомики позволили предположить ведущую роль глюкозы в функционировании Т-клеток, однако недавние исследования показали, что потребление глюкозы in vivo и in vitro значительно отличается. В цикле трикарбоновых кислот in vivo эффекторные Т-клетки намного реже используют глюкозу.

Сотрудники института Ван Анделя (Гранд-Рапидс, штат Мичиган) проанализировали метаболическое окружение Т-клеток и его влияние на их функционирование.

Клетки выращивали на особой среде для культивирования, обогащенной физиологическими источниками углерода. Основной особенностью, отличающей эту среду от обычных, был более разнообразный состав метаболитов, близкий к среде, окружающей клетки in vivo. В том числе, например, в состав среды входил лактат. Для идентификации метаболитов глюкозы использовали изотопное мечение.

Результаты метаболомики этих клеток продемонстрировали высокую пластичность митохондрий в выборе субстратов для энергетического обеспечения. Ведущим субстратом для Т-клеток оказалась не глюкоза, а лактат.

Более того, транскрипционное профилирование показало, что клетки переходили на утилизацию лактата взамен глюкозы без предшествующих транскриптомных изменений. Это свидетельствует о том, что Т-клетки могут гибко подстраивать свои метаболические пути под доступные в окружающей среде метаболиты. Ученые предполагают, что это обеспечивается аллостерической регуляцией или посттрансляционными изменениями.

«Раньше мы давали иммунным клеткам очень простую диету — эквивалент одних яиц и тостов», — сказал руководитель работы Рассел Джонс. — Мы обнаружили, что, когда предлагаем им полный “шведский стол”, эти клетки на самом деле предпочитают более широкий спектр “топлива”, чем считалось ранее».

С помощью метода меченых атомов ученые также обнаружили присутствие углерода из лактата в составе нуклеотидов. Это говорит о том, что лактат выполняет не только энергетическую, но и биосинтетическую функцию.

Дальнейшее изучение Т-клеток in vivo на мышах показало, что в ответ на инфекцию листерией у клеток повышаются уровни окисления лактата, что подтверждает первостепенность для них лактата как энергетического субстрата. Отключение же с помощью сайленсинга фермента лактатдегидрогеназы, в норме обеспечивающего использование лактата клетками и поддерживающего баланс NAD⁺:NADH, приводило к нарушению гомеостаза и прекращению пролиферации Т-клеток.

Таким образом, ученые продемонстрировали важность физиологических источников углерода в метаболизме Т-клеток и обеспечении их функционирования. Необходимо более детального изучение метаболического микроокружения клеток и их взаимодействия: возможно, это позволит назначать больным диету, которая способствовала улучшению иммунитета.

Способность к выработке собственного интерлейкина 2 определяет судьбу CD8+ T-клеток